干細胞可以自動“導航”到身體需要修復的地方

干細胞尤其是間充質干細胞，是一種很聰明的細胞，它具有多向分化潛能，可分化為多種組織細胞，諸如神經(jīng)細胞、內皮細胞、脂肪細胞、肌細胞、肝細胞、成骨細胞、軟骨細胞等等。

自動“導航”到身體需要修復的地方

“歸巢（homing）”是干細胞聰明的一個表現(xiàn)?！皻w巢”這個概念早在1983年就提出來了，原本是指循環(huán)在血液中的淋巴細胞，有遷移回派生出它們的淋巴組織部位（如淋巴結）的傾向，這一回歸現(xiàn)象稱為“淋巴細胞的歸巢”。后來“歸巢”這一概念也逐漸引申到干細胞。

干細胞歸巢就是指自體或外源性干細胞在多種因素的作用下，能定向趨向性遷移，越過血管內皮細胞至靶向組織，并定植存活的過程，類似于人體局部炎癥反應后大量白細胞遷移至炎癥周圍。干細胞的歸巢能力就像自帶了GPS，通過定位系統(tǒng)自動導航去身體需要它的地方，及時修復受損細胞。

干細胞周圍的細胞形成像搖籃樣的環(huán)境保護著干細胞，這一環(huán)境被稱為微環(huán)境（干細胞巢，niche），它是干細胞存在的基礎。微環(huán)境由和干細胞相鄰的各種細胞、細胞外基質(ECM)以及多種細胞因子等構成。微環(huán)境不僅給干細胞提供養(yǎng)分，同時還指導干細胞的行動，決定干細胞的分化方向。

微環(huán)境改變是干細胞歸巢的始動因素，組織損傷局部表達多種趨化因子、黏附因子、生長因子等各種信號分子。不同的微環(huán)境分泌不同的信號分子，吸引干細胞定向到達該組織。干細胞歸巢，最終歸巢至骨髓，歸巢至各個臟器，歸巢至炎癥及創(chuàng)傷部位，甚至歸巢至腫瘤部位。

干細胞歸巢于靶向組織，是干細胞作為種子細胞應用于臨床的前提。越來越多研究表明，干細胞尤其是間充質干細胞，能夠選擇性歸巢于多種組織的損傷部位。近年來，大量干細胞的研究成果不斷涌現(xiàn)，其中的一些研究表明，干細胞的歸巢性使其在治療疾病尤其是難治性疾病方面，表現(xiàn)出不可替代的優(yōu)勢。

記憶力促進損傷的修復

干細胞聰明的另一個重要表現(xiàn)就是它具有記憶力，它可以記住舊傷，從而促進新的傷口的愈合。干細胞除了具有孫悟空七十二變、分化為多種組織細胞的能力外，科學家們新近還發(fā)現(xiàn)它具有記憶的能力，它可以儲存對過去創(chuàng)傷和炎癥的記憶。對皮膚和呼吸道的最新研究表明，干細胞會與免疫系統(tǒng)合作利用這些記憶來改善組織對后來的損傷和致病性攻擊的反應。

美國紐約大學的免疫學家 ShrutiNaik就研究了皮膚和其他組織的這種記憶效應，她說：“我們開始意識到干細胞并不僅僅可以生成組織，而且還具備敏銳的環(huán)境感知和反應能力?！钡斶@種能力出現(xiàn)問題時，它們可能會引發(fā)一系列與慢性炎癥有關的健康問題，比如嚴重過敏反應和自身炎癥性疾病。

作為其他組織細胞的微型工廠，干細胞需要保持多才多藝的狀態(tài)，換句話說，它們必須是“白板”，不受其歷史的影響。但新的研究表明，干細胞不是“白板”，它有記憶。今年8月，美國波士頓的研究人員在著名期刊《自然》發(fā)表了一篇研究論文，為干細胞具有記憶能力提供了新的證據(jù)。

為什么有些人會對空氣中的灰塵、花粉等物質產(chǎn)生慢性過敏？大多數(shù)人接觸這些過敏原只會產(chǎn)生類似感冒的輕微癥狀；但是大約有12%的人會發(fā)生嚴重反應，甚至持續(xù)整年，嚴重可導致鼻息肉。單細胞測序先驅 AlexShalek 和免疫學家 Jose Ordovas-Montanes 開始著手研究這個問題。這項工作是研究小組在更大范圍內探索慢性炎癥疾病（如哮喘和炎癥性腸?。┑牡谝徊健?/p>

在慢性炎癥疾病中，即使清除了過敏原，免疫系統(tǒng)仍會繼續(xù)發(fā)起不必要的攻擊。這些類型的自身炎癥性疾病一直被認為和免疫系統(tǒng)有關，認為免疫系統(tǒng)反應過度。而波士頓的研究小組懷疑可是是組織本身的問題。

研究小組首先從慢性鼻竇炎患者的鼻腔提取細胞，并與對照組健康細胞進行比較。從20個不同的人那里收集了6萬個細胞后，他們從單個細胞中提取RNA分子并進行測序，確定哪些基因是活躍的。在鼻竇炎患者的干細胞中，他們發(fā)現(xiàn)許多活性基因與過敏性炎癥有關，這些基因是IL-4和IL-13兩種免疫介質的靶點。它們通常是小分子，在T細胞和B細胞中傳遞信息。

事實上，靶向基因在干細胞中活躍，說明了干細胞與免疫系統(tǒng)可以直接進行溝通。研究人員預感這種交流可能會對慢性病產(chǎn)生影響，于是開始了進一步的實驗。研究人員逐漸意識到：這些干細胞并不僅是來分化生成組織的，它們還有其他的職責。

研究人員從過敏患者的呼吸道中提取細胞，在培養(yǎng)液中培養(yǎng)約5周，然后對其基因活性進行分析。他們發(fā)現(xiàn)，盡管灰塵和花粉等過敏因素不存在了，但與過敏性炎癥有關的基因仍然活躍。此外，研究人員還描述了很多這種細胞仿佛“卡”在了一種不完全成熟的狀態(tài)。

Shalek分析認為，這一結果表明干細胞可能會將記憶傳遞給下一代細胞，并在細胞傳代中永遠保存下去。B細胞和T細胞利用它們以前感染的抗原，可以更有效地抵御下一次相同抗原的感染。同樣，干細胞也會保留過去損傷的特性，以便在下次受傷時加強愈合傷口的能力。但對于過敏患者來說，這種記憶特性顯然會造成麻煩。它可以讓干細胞永久地向免疫系統(tǒng)發(fā)出過敏原存在的信號，生成一個促進炎癥和息肉的反饋回路。

Shalek說，了解哪些細胞是“不良分子”，以及這些分子對過敏原的反應如何在組織中傳播，應該可以獲得很多干預過敏的治療手段。在研究中，他們測試了阻斷IL-4和IL-13的抗體對鼻息肉患者的干細胞和分泌細胞的影響。結果表明，與健康組織相關的基因表達得到了實質性的恢復，這是朝著新的治療方法發(fā)展邁出的堅實一步。

Naik說：“從功能上講，我們知道細胞是可以被調節(jié)的。免疫學家開始了解免疫反應是發(fā)生在組織中，而組織對此的反應方式是在干細胞水平上?！?/p>

幾年前，Naik與其他干細胞生物學家合作，觀察了早期損傷和炎癥對小鼠傷口愈合的影響，希望了解炎癥是否會影響干細胞。2017年10月18日，他們的研究成果在線發(fā)表在期刊《自然》上，研究表明，如果小鼠某塊皮膚發(fā)炎并愈合，那么當這個部位再次損傷后，傷口愈合的速度會是原來的2.5倍，這種能力可能持續(xù)6個月。

去年發(fā)表的這項研究顯示，傷口或其他有害的觸發(fā)炎癥的經(jīng)歷會給駐留在皮膚中的上皮干細胞帶來持久的記憶，教導它們更快地愈合隨后發(fā)生的皮膚損傷。這些補充皮膚外層的上皮干細胞從炎癥——身體本身對損傷或感染作出的反應——中獲得線索。初始的炎癥讓這些干細胞變得敏感：當它們再次感知炎癥來臨時，它們更快地作出反應。

這項研究提供首個證據(jù)證實皮膚能夠形成對炎性反應的記憶。資深作者Elaine Fuchs教授說，這一發(fā)現(xiàn)可能對更好地理解和治療一系列醫(yī)學疾病產(chǎn)生重要的影響。Fuchs說：“通過增強對炎癥作出的反應，這些記憶有助皮膚維持它的完整性，這一特征有利于在受傷后傷口愈合。這種記憶可能也有不利的影響，比如導致某些炎性疾病如銀屑病復發(fā)?！?/p>

無論是太陽曬傷、微生物入侵還是用剪刀剪紙時導致的傷口，皮膚很快就會發(fā)炎——紅腫、腫脹和疼痛，這是因為身體試圖阻止這種損傷和啟動修復。人們長期以來就已知道免疫系統(tǒng)保持對炎癥的記憶，從而使得對復發(fā)性感染作出更快的反應。但是Fuchs實驗室的科學家們猜測其他類型的長壽細胞可能類似地記住炎癥。皮膚值得研究的原因在于：作為身體的保護性屏障，它能經(jīng)受頻繁的攻擊。

明顯的是，皮膚最外層（即上皮）的大多數(shù)細胞并不會停留足夠長的時間來形成這些記憶。相反，它們在上皮中向上遷移，并且最終脫落。然而，在上皮深處，駐留著負責持續(xù)地補充它的干細胞，即上皮干細胞。在皮膚從炎癥中恢復后，這些干細胞能夠長時間地存在。正如Fuchs團隊發(fā)現(xiàn)的那樣，這種經(jīng)歷改變了它們。

在針對小鼠開展的實驗中，Naik和研究生SamanthaB. Larsen證實在已經(jīng)歷炎癥的皮膚中傷口愈合的速度是從未經(jīng)歷炎癥的皮膚中的兩倍多，即便這種初始的炎癥經(jīng)歷早在6個月前就已發(fā)生，也是如此。Fuchs團隊認為愈合過程加快的原因在于，經(jīng)過炎癥的干細胞更好地遷移到傷口中進行修復。

在其他的實驗中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了重新連接這些上皮干細胞的基本機制。他們證實炎癥觸發(fā)一種讓細胞染色體上的不同位點打開的過程，這就使得某些基因能夠被激活。在皮膚恢復后，這些位點中的一些在長時間內保持開放，從而允許這些基因在炎癥再次來臨時能夠更快地開啟。

Naik解釋說，在這個實驗中的干細胞儲存記憶功能是有益的，因為它可以使細胞的愈合和再生能力更強大。但是，正如Shalek和Ordovas-Montanes所觀察到的，這個特性也有不良的一面，因為這些細胞也會記住那些不良行為。

干細胞是如何儲存記憶的機制還不得而知。在過敏和傷口愈合的研究中，這種機制可能涉及到DNA修飾，使某些基因被激活。Naik發(fā)現(xiàn)，兩次受傷的小鼠皮膚干細胞中的DNA包含許多疏松的片段，這意味著基因活性增強，其中一些開放區(qū)域在炎癥結束后很長一段時間內都被保留了下來。

Naik和她的同事們最近在知名期刊《細胞》上發(fā)表的一篇綜述論文中談到，在許多組織中，干細胞與免疫系統(tǒng)可以通過化學物質進行“對話”，雙方以及其他類型的細胞都將其信息匯集起來，最有效地應對不斷變化的外部環(huán)境。無論這些對話的細節(jié)是什么，所有的證據(jù)都表明，干細胞通過保存一些“聊天記錄”，在幫助機體可以更適應外部環(huán)境方面發(fā)揮著核心作用。

以上講述了干細胞聰明的兩大表現(xiàn)，即歸巢到身體需要修復的地方和對創(chuàng)傷、炎癥有記憶。但相信干細胞的聰明遠不止這些，因為我們對它還沒有透徹的認識，說不定哪一天科學家們又會發(fā)現(xiàn)它更多聰明的表現(xiàn)。

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