已進入臨床試驗！牛津大學最新研究提示FGF21或成為脂肪肝病首選藥物

隨著肥胖、高甘油三酯血癥、血脂異常、2 型糖尿病和代謝功能障礙相關脂肪肝?。∕ASLD）/代謝功能障礙相關脂肪肝炎（MASH）的全球流行，這些疾病對醫(yī)療系統構成了重大經濟負擔。目前，對于代謝功能障礙相關脂肪肝炎患者，尤其是那些伴有中度或顯著纖維化的患者，存在顯著的心血管疾病和/或重大不良肝臟結局的風險，但尚無批準的治療方法。FGF21 激動劑作為一種新興的治療選擇，因其在代謝功能障礙相關脂肪肝炎解決和纖維化改善方面的顯著效果而備受關注。

近期，來自牛津大學、Pinnacle Clinical Research 等研究機構的學者在 Journal of Hepatology 發(fā)表了一篇關于 FGF21 激動劑的研究，概述了 FGF21 激動劑作為治療代謝功能障礙相關脂肪肝炎的新興療法的研究進展。

研究首先介紹了 FGF21 的生物學特性及其在調節(jié)能量平衡和代謝中的作用。隨后探討了 FGF21 激動劑在臨床前模型中的效應，包括改善代謝功能和脂質代謝。進而詳細討論了 FGF21 激動劑在代謝功能障礙相關脂肪肝炎患者中的臨床試驗結果，特別是相關藥物在減少肝脂肪含量、改善肝臟組織學特征方面的潛力。同時分析了這些藥物的藥代動力學和藥效學特性，以及它們與其他藥物如 GLP-1 受體激動劑聯合使用的潛在效果。最后，研究還評估了其安全性，并對其在治療代謝功能障礙相關脂肪肝炎及其他潛在疾病中的應用前景進行了展望。

FGF21激動劑簡介

FGF21 即成纖維細胞生長因子 21，它是一種在肝臟和其他代謝活躍組織中產生的應激誘導型激素。FGF21 通過與成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1c、2c 和 3c 結合，并激活多種細胞內信號通路來發(fā)揮其生物學作用。FGF21 的主要作用包括增加葡萄糖攝取、促進脂肪細胞因子分泌和調節(jié)脂質代謝。它在減輕肝臟應激、保護肝細胞、抑制細胞凋亡和炎癥信號、以及抑制肝星狀細胞分化為膠原蛋白分泌的肌成纖維細胞方面發(fā)揮作用。此外，FGF21 還與其他激素相互作用，如胰島素、胰高血糖素和甲狀腺激素，以調節(jié)全身和肝臟的代謝。

臨床研究與應用前景

目前，已有幾種 FGF21 類似物處于開發(fā)階段，并在多個代謝疾病適應癥中進行了研究，如肥胖、高甘油三酯血癥、血脂異常、2 型糖尿病和代謝功能障礙相關脂肪肝病/代謝功能障礙相關脂肪肝炎。其中，efruxifermin 和 pegozafermin 是該類藥物中最前沿的候選藥物，它們在 MASH 患者中達到了 2b 階段的主要和次要終點。efruxifermin 的 3 期項目已經啟動，pegozafermin 的 3 期項目也即將開始，以確認 FGF21 激動劑作為代謝功能障礙相關脂肪肝炎和纖維化患者治療的潛力。

FGF21 激動劑在治療代謝功能障礙相關脂肪肝炎方面的潛力巨大，尤其是在解決肝臟脂肪堆積和改善纖維化方面。此外，它們還可能在治療與氧化應激和內質網應激相關的其他疾病方面發(fā)揮作用，如視網膜疾病、心肌病、腎臟疾病和神經系統疾病。

結語

FGF21 激動劑作為一種新興的治療方案，為代謝功能障礙相關脂肪肝炎患者提供了新的希望。隨著臨床研究的深入，FGF21 激動劑有望成為治療代謝功能障礙相關脂肪肝炎的首選藥物，并可能與其他治療方法結合，如 GLP-1 受體激動劑，以提高治療效果。盡管 FGF21 激動劑的長期安全性仍需進一步研究，但目前的臨床試驗結果令人鼓舞，預示著它們在代謝性疾病治療領域的光明未來。

參考文獻：

[1] Harrison SA, Rolph T, Knot M, Dubourg J. FGF21 Agonists: An Emerging Therapeutic for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis and Beyond. J Hepatol. 2024 May 4:S0168-8278(24)00332-5. doi: 10.1016/j.jhep.2024.04.034. Epub ahead of print. PMID: 38710230.