要說誰是益生菌界的扛把子，雙歧桿菌應(yīng)該擁有姓名。它一直是我們所熟知的“好”細(xì)菌，自然存在于人體腸道中，尤其是嬰兒的腸道中含量較多。雙歧桿菌能夠幫助維持腸道菌群平衡，促進(jìn)消化系統(tǒng)健康，增強(qiáng)免疫力，預(yù)防腸道感染，以及改善便秘和腹瀉等消化問題。因此，雙歧桿菌常被添加到酸奶、益生菌補充劑等食品中，以增進(jìn)人體健康。
最近一項研究，讓雙歧桿菌迎來了屬于自己的高光時刻。因為，它被發(fā)現(xiàn)可以抑制炎癥相關(guān)結(jié)腸癌(CAC)的發(fā)生。誰想到，當(dāng)初只用來預(yù)防便秘的小小益生菌，居然能夠預(yù)防結(jié)腸癌？
這一切，要從炎癥性腸?。↖BD）說起。炎癥性腸病是一組長期（慢性）影響消化道的炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，是炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌（CAC）發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。因此，改善腸道炎癥反應(yīng)已成為預(yù)防炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌的有效方法。
結(jié)腸巨噬細(xì)胞，在維持胃腸道穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)腸道炎癥反應(yīng)中具有重要的功能。在健康腸道中，來源骨髓的單核細(xì)胞會分化為成熟的結(jié)腸巨噬細(xì)胞（MCMs），這些成熟巨噬細(xì)胞可以發(fā)揮維持腸道穩(wěn)態(tài)和減少炎癥因子釋放的功能。然而，這一過程受到炎癥性腸道微環(huán)境的干擾，導(dǎo)致未成熟結(jié)腸巨噬細(xì)胞（ICMs）大量積聚。在炎癥性腸道環(huán)境下，單核細(xì)胞的分化過程會受干擾，導(dǎo)致未成熟結(jié)腸巨噬細(xì)胞（ICMs）大量積聚。在炎癥性腸道環(huán)境下，條件致病菌如大腸桿菌及其代謝產(chǎn)物不斷激活 ICMs，進(jìn)一步加劇慢性炎癥并導(dǎo)致腫瘤形成。
認(rèn)識到巨噬細(xì)胞的表型分化對炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌形成的影響，因此醫(yī)學(xué)研究人員提出，調(diào)節(jié)腸道微生物群，誘導(dǎo)未成熟炎癥性巨噬細(xì)胞向成熟穩(wěn)態(tài)巨噬細(xì)胞表型分化，可能是治療炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌的新策略。
腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對腸道穩(wěn)態(tài)的影響很大，某些細(xì)菌種類，如阿克曼菌、雙歧桿菌和乳桿菌在調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)中至關(guān)重要。醫(yī)學(xué)研究人員在這些益生菌中摸索，企圖找到一種能夠治療炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌的菌種。
雙歧桿菌幸運地被“翻牌”。2024 年 4 月，北京大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科的學(xué)者 Yuke Li 等在 Theranostics 期刊上發(fā)表題為 Bifidobacterium breve-derived indole-3-lactic acid ameliorates colitis-associated tumorigenesis by directing the differentiation of immature colonic macrophages 的研究論文。該研究探索了一種新的雙歧桿菌株 B. breve lw01 在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞亞群動態(tài)、改善炎癥狀態(tài)以及預(yù)防炎癥相關(guān)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生中的作用。結(jié)果表明，口服 B. breve lw01 能通過減弱結(jié)腸炎癥反應(yīng)、減少總巨噬細(xì)胞浸潤及促進(jìn)未成熟結(jié)腸巨噬細(xì)胞（ICMs）分化，抑制或延遲炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生。
研究團(tuán)隊進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，B. breve lw01 雙歧桿菌的抑瘤效果歸因于吲哚-3-乳酸（ILA）。這是一種由 B. breve lw01 產(chǎn)生的L-色氨酸代謝產(chǎn)物，能激活巨噬細(xì)胞中的芳香烴受體（AhR）以調(diào)節(jié)其分化。
這項研究為益生菌抑制腫瘤發(fā)生的機(jī)制提供了重要見解，并拓展了炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌的治療思路，即利用微生物來重建免疫穩(wěn)態(tài)以抑制結(jié)直腸腫瘤生長。
研究內(nèi)容
研究人員利用偶氮甲烷（AOM）和葡聚糖硫酸鈉（DSS）建立炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌小鼠模型。模型建立后，通過口服給藥途徑給予 B. breve lw01，結(jié)果顯示，與對照組相比，B. breve lw01 治療延遲了結(jié)腸癌小鼠模型中腫瘤的形成，減少了遠(yuǎn)端結(jié)腸的組織損傷，抑制了腫瘤細(xì)胞增殖，并減弱與炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌小鼠腫瘤發(fā)生相關(guān)的信號通路。
代表性結(jié)腸圖像及腫瘤數(shù)量統(tǒng)計直方圖
通過給上述結(jié)直腸癌小鼠模型注射巨噬細(xì)胞清除劑以耗竭巨噬細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B. breve lw01 減少腫瘤形成依賴于巨噬細(xì)胞的參與，B. breve lw01 可能促進(jìn)未成熟炎癥性巨噬細(xì)胞分化為成熟穩(wěn)態(tài)巨噬細(xì)胞。
通過質(zhì)譜技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，B. breve lw01 發(fā)揮抗腫瘤作用的關(guān)鍵成分是其代謝產(chǎn)物吲哚-3-乳酸（ILA）。芳香烴受體（AhR）是ILA的配體，研究人員也評估了 AhR 在 B. breve lw01 介導(dǎo)的抗腫瘤過程中發(fā)揮的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用AhR拮抗劑，在很大程度上消除了 B. breve lw01 在炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌小鼠中的抗腫瘤作用。這些結(jié)果闡明了 B. breve lw01 發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制：B. breve lw01 產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物 ILA，通過激活巨噬細(xì)胞芳香烴受體（AhR），促使未成熟炎癥性巨噬細(xì)胞分化為成熟穩(wěn)態(tài)巨噬細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮腫瘤抑制作用。
結(jié)語
這項研究發(fā)現(xiàn) B. breve lw01 通過誘導(dǎo)未成熟炎癥性巨噬細(xì)胞向穩(wěn)態(tài)巨噬細(xì)胞表型的分化，有效地減少了炎癥相關(guān)結(jié)直腸腫瘤的形成。
因此，B. breve lw01 有望成為一種通過重塑免疫景觀來減少炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生的治療藥物?；谖⑸?AhR 配體（如 ILA）對結(jié)腸炎和炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌患者的臨床保護(hù)作用，未來或能開發(fā)出更多新型的益生菌治療方法。
參考文獻(xiàn)：
[1]Li Y, Li Q, Yuan R, Wang Y, Guo C, Wang L. Bifidobacterium breve-derived indole-3-lactic acid ameliorates colitis-associated tumorigenesis by directing the differentiation of immature colonic macrophages. Theranostics. 2024 Apr 22;14(7):2719-2735. doi: 10.7150/thno.92350. PMID: 38773969; PMCID: PMC11103503.
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