人的血型會(huì)改變？以后不管哪種血型都能轉(zhuǎn)換成“萬(wàn)能”O(jiān)型血？丨世界獻(xiàn)血者日

6 月 14 日是世界獻(xiàn)血者日。從城市的大街小巷到偏遠(yuǎn)的鄉(xiāng)村，從年輕的學(xué)子到年邁的長(zhǎng)者，無(wú)數(shù)獻(xiàn)血者用他們的實(shí)際行動(dòng)詮釋著人間大愛。他們的善舉不僅挽救了無(wú)數(shù)垂危的生命，也為社會(huì)健康構(gòu)筑起了一道堅(jiān)實(shí)的防線。

目前，人類還無(wú)法制造血液，急需的血液仍然依賴于他人的捐獻(xiàn)。然而，在輸血過(guò)程中，血型不匹配可能是致命的。有時(shí)，即使血庫(kù)中有足夠的血液供應(yīng)，但由于血型不匹配，仍會(huì)導(dǎo)致短缺。

最近，丹麥技術(shù)大學(xué)的科學(xué)家利用腸道中的一種細(xì)菌酶成功將 A 型和 B 型血液轉(zhuǎn)換為 O 型血液，這一突破有望緩解血液短缺的問(wèn)題。

紅細(xì)胞身份識(shí)別系統(tǒng)示意圖（圖片來(lái)源：AI 合成）

當(dāng)我們接受輸血時(shí)，如果輸入的血型與自身不匹配，免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別出外來(lái)的抗原并產(chǎn)生抗體進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。

因此，匹配的血型能夠確保紅細(xì)胞順利傳遞氧氣而不被免疫系統(tǒng)排斥，了解血型和抗原關(guān)系有助于安全地進(jìn)行輸血和器官移植。

O 型血真是萬(wàn)能的嗎？

O 型血通常被稱為“萬(wàn)能血型”，因?yàn)?O 型紅細(xì)胞表面沒有 A 型或 B 型抗原，不容易引起其他血型接受者的免疫反應(yīng)，與大多數(shù)其他血型兼容，這意味著 O 型血特別適合在緊急情況下用于輸血。然而，這種兼容性主要針對(duì)紅細(xì)胞的輸注，而不是血漿。

O 型血紅細(xì)胞可以廣泛使用，但 O 型血的血漿卻不是萬(wàn)能的。O 型血漿中含有抗 A 和抗 B 抗體，這些抗體會(huì)攻擊含有 A 型或 B 型抗原的紅細(xì)胞。因此，在輸注血漿時(shí)，需要匹配受血者的血型，以免引起免疫反應(yīng)和并發(fā)癥。

血液中的紅細(xì)胞（圖片來(lái)源：AI 合成）

除了 ABO 血型系統(tǒng)，還有 Rh 血型系統(tǒng)。

Rh 因子最早是由卡爾·蘭德斯坦納（Karl Landsteiner）和亞歷山大·維納（Alexander Wiener）于 1940 年在恒河猴（Rhesus monkey）的紅細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，因此命名為 Rh 因子。后來(lái)，人們?cè)谌梭w血液中也發(fā)現(xiàn)了這種抗原。它是根據(jù)紅細(xì)胞膜上是否存在一種特定的蛋白質(zhì)（即 Rh 因子）來(lái)進(jìn)行分類的。Rh 因子也被稱為 RhD 抗原，如果紅細(xì)胞上存在這種抗原，則稱為 Rh 陽(yáng)性（Rh+）；如果不存在這種抗原，則稱為 Rh 陰性（Rh-）。

O 型 Rh 陰性血液被認(rèn)為是最“萬(wàn)能”的，因?yàn)樗葲]有 A 型或 B 型抗原，也沒有 Rh 抗原。這個(gè)血型在緊急情況下尤其重要，因?yàn)樗鼛缀醪粫?huì)引起任何免疫反應(yīng)。

然而，O 型 Rh 陰性血液在全球范圍內(nèi)相對(duì)稀少，因此在非緊急情況下，仍然優(yōu)先考慮血型匹配的輸血，以確保資源的合理使用。

給紅細(xì)胞“做手術(shù)”改變血型

紅細(xì)胞的 ABO 血型取決于其表面的寡糖鏈結(jié)構(gòu)。寡糖鏈?zhǔn)怯啥鄠€(gè)單糖分子通過(guò)糖苷鍵連接而成的短鏈糖類分子，通常由 2 到 10 個(gè)單糖組成，介于簡(jiǎn)單的單糖和復(fù)雜的多糖之間。O 型紅細(xì)胞上既沒有 A 抗原也沒有 B 抗原，但實(shí)際上存在 H 抗原。H 抗原是在寡糖鏈前體上加上一個(gè)巖藻糖構(gòu)成的，除了極為罕見的孟買型，幾乎所有人的紅細(xì)胞上都有 H 抗原。

A 型個(gè)體的 A 基因編碼 N-乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶，這種酶在 H 抗原的末端添加一個(gè) N-乙酰半乳糖胺，從而形成 A 抗原。B 型個(gè)體的 B 基因編碼半乳糖轉(zhuǎn)移酶，這種酶在 H 抗原的末端添加一個(gè)半乳糖，形成 B 抗原。

說(shuō)到這里，大家是不是感覺有點(diǎn)亂套了，請(qǐng)看下圖，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，A 型血的紅細(xì)胞只比 O 型血的紅細(xì)胞多了一個(gè) N-乙酰葡萄糖分子；而 B 型血的紅細(xì)胞只比 O 型血的紅細(xì)胞多了一個(gè)半乳糖分子。

A/B/O 型血紅細(xì)胞的示意圖（圖片來(lái)源：作者繪制）

那么，有沒有類似手術(shù)刀的工具可以切除 A/B 型血紅細(xì)胞上多出來(lái)的 N-乙酰葡萄糖和半乳糖呢？

還真有，使用一些生物酶就可以給血紅細(xì)胞做手術(shù)了！

通過(guò)生物酶給血紅細(xì)胞做手術(shù)示意圖（圖片來(lái)源：作者繪制）

血型轉(zhuǎn)換可不是新技術(shù)

早在20世紀(jì)五六十年代，就有研究發(fā)現(xiàn)某些細(xì)菌的酶可以去除紅細(xì)胞表面的 A 和 B 抗原，這些發(fā)現(xiàn)開啟了科學(xué)家嘗試通過(guò)酶改變血型的研究方向。20 世紀(jì) 80 年代初，紐約血液中心的科學(xué)家使用來(lái)自咖啡豆的酶將 B 型紅細(xì)胞轉(zhuǎn)換為 O 型，并進(jìn)行了小規(guī)模的志愿者試驗(yàn)。結(jié)果顯示，這些轉(zhuǎn)換后的 O 型紅細(xì)胞在體內(nèi)具有正常的活性和生存期。

在隨后的 20 世紀(jì) 90 年代，該研究進(jìn)一步擴(kuò)大，處理過(guò)的 B 型紅細(xì)胞被輸給了 O 型和 A 型的健康志愿者，絕大多數(shù)情況下未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

再到 2000 年，哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家將改造的 O 型紅細(xì)胞輸給了 21 名 A 型或 O 型患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組的血紅蛋白水平正常，紅細(xì)胞的生存期也無(wú)異常，只有在輸血兩周后有 5 名患者的抗 B 滴度升高，也就是血液中針對(duì) B 型紅細(xì)胞抗原的抗體濃度增加，但未見其他不良反應(yīng)。

大家可能發(fā)現(xiàn)了，在早期的研究中，科學(xué)家們主要集中于轉(zhuǎn)變 B 型紅細(xì)胞，而非 A 型紅細(xì)胞，主要原因在于 A 抗原在紅細(xì)胞上的表現(xiàn)形式較為復(fù)雜，并不像上面的示意圖那樣簡(jiǎn)單。

A 抗原是由一系列糖分子組成的，這些糖分子通過(guò) N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）與紅細(xì)胞表面結(jié)合。A 型紅細(xì)胞上不僅存在 A 抗原，還存在多種不同的 A 亞型，這些亞型的結(jié)構(gòu)復(fù)雜且多樣，使得單一的酶難以高效去除所有類型的 A 抗原。

紅細(xì)胞上 A 抗原的表現(xiàn)形式較為復(fù)雜（示意圖）（圖片來(lái)源：AI 合成）

血型轉(zhuǎn)換的臨床應(yīng)用前景

2022 年，劍橋大學(xué)的科學(xué)家成功地將三位已故捐贈(zèng)者的腎臟血型轉(zhuǎn)變?yōu)?O 型。這一研究利用了一種叫作“規(guī)范溫度灌注機(jī)器”的設(shè)備，通過(guò)將含有特定酶的血液灌注到捐贈(zèng)腎臟中，去除腎臟血管內(nèi)壁的血型標(biāo)志物，這使得這些腎臟轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢云毡榻邮艿?O 型血。這一突破性的研究成果將有望減少等待腎移植的患者的等待時(shí)間并增加移植的成功率。

近日，在《自然·微生物學(xué)》上發(fā)表的一篇論文中，丹麥技術(shù)大學(xué)和瑞典隆德大學(xué)的研究人員報(bào)告了一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)。他們?cè)谀c道內(nèi)定植（指微生物在宿主的特定部位定居并開始繁殖的過(guò)程）的嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，簡(jiǎn)稱為 AKK）中找到了一組酶，這些酶能夠轉(zhuǎn)化人類紅細(xì)胞中的已知和此前未知的抗原，將血液轉(zhuǎn)化為 O 型血。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)嗜黏蛋白阿克曼菌產(chǎn)生的酶進(jìn)行了生物化學(xué)篩選，這些酶能夠分解黏液中的聚糖。他們發(fā)現(xiàn)了一組結(jié)構(gòu)獨(dú)特的酶組合，能夠有效地將 A 型和 B 型紅細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 O 型。這些酶對(duì)于最近發(fā)現(xiàn)的擴(kuò)展型 A 型和 B 型抗原也有效，并在測(cè)試中降低了錯(cuò)配反應(yīng)，尤其是對(duì)轉(zhuǎn)換的 B 型紅細(xì)胞。即使對(duì)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的紅細(xì)胞表面上的 A 抗原及其擴(kuò)展抗原，AKK 的除去效率也是相當(dāng)高，他們發(fā)現(xiàn)僅需 0.5μM 的 AmGH36A （一種 AKK）就可在 30 分鐘內(nèi)完全轉(zhuǎn)化來(lái)自三個(gè)供體的 A 抗原。

這一發(fā)現(xiàn)有望成為一種潛在的臨床工具，增加普遍相容血液的供應(yīng)，提供解決血液供需矛盾的新途徑。

紅細(xì)胞和嗜黏蛋白上的 A、B、O 血型抗原示意圖（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1）

結(jié)語(yǔ)

科學(xué)研究的進(jìn)展讓人振奮，或許在未來(lái)，通過(guò)血型轉(zhuǎn)化技術(shù)，就能夠有效解決血液供應(yīng)中的“偏型”問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)更為均衡的血液資源分配。然而，血型轉(zhuǎn)化紅細(xì)胞及干細(xì)胞誘導(dǎo)分化紅細(xì)胞等生物工程技術(shù)，在制備效率、制品穩(wěn)定性、遠(yuǎn)期安全性以及經(jīng)濟(jì)成本等方面，仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。這些技術(shù)距離實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)?；?yīng)臨床的目標(biāo)，還有很長(zhǎng)的路要走。

人工改造血液的臨床應(yīng)用前景雖然廣闊，但也充滿了不確定性和技術(shù)難題。在現(xiàn)階段血液供應(yīng)仍然主要依賴于無(wú)償獻(xiàn)血和定期獻(xiàn)血。定期獻(xiàn)血不僅能滿足急需血液的需求，還能通過(guò)科學(xué)管理和合理分配，提高血液資源的利用效率。

參考文獻(xiàn)

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出品丨科普中國(guó)

作者丨Denovo團(tuán)隊(duì)

監(jiān)制丨中國(guó)科普博覽

責(zé)編丨王夢(mèng)如

審校丨徐來(lái) 林林