首個(gè)千人規(guī)模癌癥疫苗試驗(yàn)計(jì)劃啟動(dòng)，腫瘤治療迎來(lái)“里程碑時(shí)刻”

人類離治愈癌癥的目標(biāo)，或許邁出了一大步，這次的主角是癌癥疫苗。英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系正在啟動(dòng)一項(xiàng)大規(guī)模計(jì)劃，要在全國(guó)招募數(shù)千名癌癥患者，通過(guò)匹配將他們快速納入到癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)中。這是全球首個(gè)此類計(jì)劃。目前的啟動(dòng)計(jì)劃已經(jīng)納入了數(shù)十名癌癥患者。

癌癥疫苗以其極強(qiáng)的特異性，精準(zhǔn)地靶向癌細(xì)胞，而不傷及“無(wú)辜”；它還會(huì)讓患者的免疫系統(tǒng)牢記癌細(xì)胞的特征，有望為患者提供持久性的保護(hù)，防止癌癥的復(fù)發(fā)。對(duì)患者來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)“里程碑時(shí)刻”。

撰文 | 木木

在全球范圍內(nèi)，癌癥是人類最主要的致死原因之一，每年導(dǎo)致數(shù)百萬(wàn)人的死亡。盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)在不斷進(jìn)步，但是常見的癌癥治療方法，如手術(shù)、化療和放療仍然存在著諸多限制以及副作用。

近年來(lái)，一種旨在提供永久治愈癌癥的創(chuàng)新技術(shù)，能夠通過(guò)激發(fā)人體免疫系統(tǒng)來(lái)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞，同時(shí)還能夠防止癌癥復(fù)發(fā)。這就是在癌癥治療領(lǐng)域被稱為“改變游戲規(guī)則”的癌癥疫苗。

近日，英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）啟動(dòng)了一項(xiàng)開創(chuàng)性的個(gè)性化癌癥疫苗臨床研究，也被稱為“matchmaking”計(jì)劃，旨在為每位患者量身定制癌癥疫苗。該疫苗僅需數(shù)周時(shí)間即可制備完成，通過(guò)引導(dǎo)患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)尋找、殺死癌細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)介紹，符合篩選標(biāo)準(zhǔn)并同意接受血液檢測(cè)和癌癥組織樣本分析的患者，將有機(jī)會(huì)立即參與到這一全球首創(chuàng)的計(jì)劃中來(lái)，而這也讓很多患者看到了癌癥治療的一絲新曙光。

游戲規(guī)則改變者

癌癥疫苗作為抗癌領(lǐng)域的一大突破性技術(shù)，旨在通過(guò)刺激人體自身的免疫系統(tǒng)，特別是T細(xì)胞來(lái)對(duì)抗癌細(xì)胞。

大家都知道，T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中負(fù)責(zé)識(shí)別和消滅異常細(xì)胞的關(guān)鍵免疫細(xì)胞。平時(shí)我們通過(guò)疫苗接種，就是激發(fā)和增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，使其能夠預(yù)防和治療特定病原體。

癌癥疫苗也是一樣，可以分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。預(yù)防性疫苗旨在防止某些病毒感染引起的癌癥，例如HPV疫苗用于預(yù)防宮頸癌；治療性疫苗則針對(duì)已經(jīng)發(fā)生的腫瘤，來(lái)幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。

但是與其他疾病的疫苗不同的是，癌癥疫苗的一個(gè)重要目標(biāo)是要克服腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制。TME中存在大量的免疫抑制細(xì)胞和分子，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10），它們可以抑制免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)。

因此，通過(guò)接種癌癥疫苗，可以增強(qiáng)效應(yīng)性T細(xì)胞的活性，減少免疫抑制細(xì)胞的影響，改善TME，從而更有利于免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。此外，癌癥疫苗還能通過(guò)“抗原擴(kuò)展”現(xiàn)象來(lái)增強(qiáng)免疫反應(yīng)。所謂“抗原擴(kuò)展”，即在初始疫苗接種后，免疫系統(tǒng)不僅會(huì)對(duì)目標(biāo)抗原產(chǎn)生反應(yīng)，還能識(shí)別和攻擊其他腫瘤抗原，進(jìn)一步擴(kuò)大免疫反應(yīng)的廣度和強(qiáng)度。

與傳統(tǒng)的化療和放療相比，癌癥疫苗技術(shù)展現(xiàn)出了令人矚目的優(yōu)勢(shì)。

一是其特異性極強(qiáng)，能夠精準(zhǔn)地靶向癌細(xì)胞，而不傷害周圍的正常細(xì)胞，極大地減少了治療的副作用；二是疫苗接種后，免疫系統(tǒng)會(huì)牢記癌細(xì)胞的特征，有望為患者提供更持久性的保護(hù)，并防止癌癥的復(fù)發(fā)；再者，癌癥疫苗能夠?qū)崿F(xiàn)個(gè)性化治療，通過(guò)識(shí)別和針對(duì)每個(gè)患者特有的癌細(xì)胞突變，提供量身定做的治療方案；此外，癌癥疫苗還能與其他治療方法協(xié)同作用，增強(qiáng)整體治療效果，為患者帶來(lái)更大的生存希望。

癌癥疫苗不僅在延長(zhǎng)患者生存期方面顯示出巨大潛力，還可以顯著改善患者的生活質(zhì)量。與傳統(tǒng)的化療和放療不同，癌癥疫苗的副作用較少，患者在治療過(guò)程中可以維持更好的生活質(zhì)量。

因此，近年來(lái)隨著研究的深入，癌癥疫苗在諸多基礎(chǔ)研究中已經(jīng)展現(xiàn)了人類治愈癌癥的一絲曙光。

腫瘤個(gè)性化疫苗試驗(yàn)計(jì)劃

對(duì)于此次啟動(dòng)的大規(guī)模腫瘤個(gè)性化疫苗臨床研究，NHS負(fù)責(zé)人阿曼達(dá)·普里查德認(rèn)為，這對(duì)患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)“里程碑時(shí)刻”。

目前，NHS已招募數(shù)十名患者參與癌癥疫苗啟動(dòng)計(jì)劃，后續(xù)還計(jì)劃在英格蘭各地的30個(gè)NHS站點(diǎn)招募數(shù)千名患者。首批患者的試驗(yàn)將重點(diǎn)關(guān)注結(jié)直腸癌、皮膚癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌和腎癌，未來(lái)也會(huì)擴(kuò)展到其他類型的癌癥。

英國(guó)癌癥研究中心研究與創(chuàng)新執(zhí)行總監(jiān)伊恩·福克斯表示，患者能夠獲得個(gè)性化疫苗接種“令人興奮不已”，這一進(jìn)展將成為抗癌斗爭(zhēng)的“游戲規(guī)則改變者”。他強(qiáng)調(diào)：“像這樣的臨床試驗(yàn)對(duì)于幫助更多人活得更長(zhǎng)、生活得更好、擺脫對(duì)癌癥的恐懼至關(guān)重要?！?/p>

第一位加入癌癥疫苗研究計(jì)劃的NHS患者，名叫Elliot Pfebve。這位55歲的考文垂大學(xué)講師一向身體很棒，但在一次接受全科醫(yī)生的常規(guī)健康檢查時(shí)，被診斷出患有結(jié)直腸癌。為此，他接受了腫瘤切除手術(shù)，切除了30厘米的大腸，并接受了化療。隨后，他在伯明翰大學(xué)醫(yī)院NHS基金會(huì)接受了這種個(gè)性化癌癥疫苗的接種。

“參加這項(xiàng)試驗(yàn)是我一生中一個(gè)非常重要的決定，對(duì)我和我的家人來(lái)說(shuō)都是如此。”Pfebve說(shuō)道。“在經(jīng)歷了診斷的困難和令人虛弱的化療之后，能夠參與到一項(xiàng)可能帶來(lái)新癌癥治療方法的試驗(yàn)中，我感覺(jué)很棒，如果其他人也能從試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)中受益，那將更好?！?/p>

一個(gè)有趣的點(diǎn)時(shí)，該疫苗的設(shè)計(jì)采用了與輝瑞/BioNTech開發(fā)新冠疫苗相同的mRNA疫苗技術(shù)。

在當(dāng)今疫苗研發(fā)的前沿方向之中，DNA疫苗和RNA疫苗憑借其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)備受矚目。

DNA疫苗技術(shù)通過(guò)引入編碼特定腫瘤抗原的DNA序列到宿主細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞表達(dá)這些抗原，從而觸發(fā)免疫反應(yīng)。它的高穩(wěn)定性、大規(guī)模生產(chǎn)的便利性以及編碼多種抗原的能力，為腫瘤免疫治療提供了新途徑。然而，DNA疫苗的遞送效率和表達(dá)水平仍有待提升。

RNA疫苗則利用mRNA分子在體內(nèi)直接翻譯成抗原蛋白，從而高效誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。RNA疫苗無(wú)需進(jìn)入細(xì)胞核的特性也賦予了其高表達(dá)的效率，且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單快捷，特別適合應(yīng)對(duì)像腫瘤這種突變譜快速變化的疾?。愃朴谛鹿诓《镜目焖偻蛔儯Ｈ欢?，RNA的穩(wěn)定性較低，因此需要借助脂質(zhì)納米顆粒等載體來(lái)保護(hù)和遞送，以確保其有效性和安全性。

在前沿疫苗研發(fā)領(lǐng)域，還有一種創(chuàng)新方式——合成長(zhǎng)肽（SLP）疫苗。它使用合成的長(zhǎng)肽，通過(guò)體內(nèi)遞送系統(tǒng)將其引入體內(nèi)。這些長(zhǎng)肽包含多個(gè)T細(xì)胞表位，能夠同時(shí)激活CD4+和CD8+ T細(xì)胞，誘導(dǎo)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。SLP疫苗的優(yōu)勢(shì)在于其高度特異性和可定制性，可以根據(jù)患者的腫瘤特異性突變?cè)O(shè)計(jì)。然而，SLP疫苗的生產(chǎn)成本較高，并且也需要精確的遞送系統(tǒng)來(lái)確保有效性。

挑戰(zhàn)與新進(jìn)展

盡管癌癥疫苗在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力，但其開發(fā)和應(yīng)用過(guò)程仍然充滿了許多復(fù)雜且艱巨的挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)不僅涉及到如何選擇合適的抗原，還包括應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制、改良腫瘤微環(huán)境以及優(yōu)化疫苗遞送平臺(tái)等多個(gè)方面。

盡管面臨這些挑戰(zhàn)，癌癥疫苗領(lǐng)域仍在快速發(fā)展。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，尤其是新技術(shù)、新工具的出現(xiàn)，許多挑戰(zhàn)和難題正在一點(diǎn)點(diǎn)被攻破。

比如隨著下一代測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，通過(guò)測(cè)序患者的腫瘤DNA和RNA，可以快速準(zhǔn)確地識(shí)別患者的腫瘤基因突變，進(jìn)而設(shè)計(jì)相應(yīng)的疫苗。治療性癌癥疫苗的成功很大程度上取決于疫苗中抗原的性質(zhì)，尤其是發(fā)現(xiàn)更多的潛在新抗原。新抗原是由于腫瘤基因突變產(chǎn)生的蛋白質(zhì)片段，與正常細(xì)胞中表達(dá)的蛋白質(zhì)不同，因此免疫系統(tǒng)可以將其識(shí)別為外來(lái)物質(zhì)。

再比如，新型遞送平臺(tái)的不斷進(jìn)步，尤其是新型納米顆粒和自組裝微粒的開發(fā)，為癌癥疫苗提供了更有效的遞送手段。新型遞送平臺(tái)是疫苗平臺(tái)發(fā)展中的重要組成部分，傳統(tǒng)的疫苗遞送方式可能無(wú)法有效地將疫苗成分遞送到目標(biāo)部位，如淋巴結(jié)或腫瘤微環(huán)境。而新型遞送平臺(tái)，是比細(xì)胞更小的非細(xì)胞顆粒，通常稱為“納米顆?！保ù笮》秶鸀?0-100納米）。科學(xué)家正在探索用它們當(dāng)載體，來(lái)改善非細(xì)胞蛋白或肽基治療性癌癥疫苗平臺(tái)。此類方法包括脂質(zhì)體遞送、兩親性（Amph）疫苗、脂質(zhì)體和新型自組裝納米顆粒（由TLR7/8-SLP新抗原結(jié)合物（SNP-7/8a）組成）。此外，聚乙烯亞胺硅微棒（MSR）疫苗也被證明可以增強(qiáng)HPV-16 E7和多個(gè)新抗原肽的免疫原性，在小鼠中治療既存腫瘤時(shí)效果顯著。

此外，近年來(lái)計(jì)算生物學(xué)和生物信息學(xué)的發(fā)展，也使得個(gè)性化癌癥疫苗的設(shè)計(jì)變得更加可行。癌癥是高度異質(zhì)性的疾病，不同患者的腫瘤具有不同的突變譜和免疫特征，因此個(gè)性化癌癥疫苗的思路就是根據(jù)每個(gè)患者的具體情況設(shè)計(jì)特定的抗原和治療方案。而這種個(gè)性化的解決方案，顯然更需要生物信息技術(shù)的強(qiáng)大支撐。

總的來(lái)說(shuō)，治療性癌癥疫苗在過(guò)去幾十年中取得了顯著發(fā)展。盡管面臨許多挑戰(zhàn)，但隨著對(duì)腫瘤免疫機(jī)制的深入理解和新技術(shù)的發(fā)展，疫苗設(shè)計(jì)和遞送平臺(tái)得到改進(jìn)，通過(guò)優(yōu)化抗原選擇、增強(qiáng)免疫反應(yīng)、克服免疫逃逸機(jī)制以及探索組合治療策略，治療性癌癥疫苗有望在未來(lái)成為癌癥治療的重要組成部分。

而且，癌癥疫苗的研究和發(fā)展也促進(jìn)了我們對(duì)免疫系統(tǒng)和癌癥生物學(xué)的理解。通過(guò)研究癌癥疫苗如何工作，科學(xué)家們能夠深入了解免疫系統(tǒng)如何識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞，以及腫瘤如何逃避免疫監(jiān)視。這些知識(shí)不僅有助于開發(fā)更有效的癌癥疫苗，還可以應(yīng)用于其他類型的免疫治療。

我們有理由相信，隨著研究的不斷深入，癌癥疫苗將成為抗擊癌癥的重要武器，為人類戰(zhàn)勝這一重大疾病帶來(lái)曙光。

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