糞便也能用來(lái)治病？腸道菌群有奇效

作者：游文娟 上海市科學(xué)學(xué)研究所《世界科學(xué)》編輯部主任

用別人的便便治自己的病?古有“黃龍湯”“破棺湯”以糞便治傷寒的記錄，但多被現(xiàn)代人嗤之以鼻?？山畮啄辏茖W(xué)界卻掀起一股鉆研人的糞便的風(fēng)潮。難道糞便中真有能治病的成分？其實(shí)，科學(xué)家們真正感興趣的，是跟著糞便一塊從人體中溜出來(lái)的腸道菌群。

陸續(xù)有科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代社會(huì)生活中常見的一些病變與腸道菌群失調(diào)有相關(guān)性，比如便秘、腹瀉、肥胖等，甚至影響自閉癥、阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥等疾病。而傳統(tǒng)藥物在治療這類疾病方面沒那么有力，臨床上急需全新的治療手段和方式。既然某些疾病與腸道菌群之間存在相關(guān)性，那么腸道菌群會(huì)不會(huì)是新療法的突破口呢？

醫(yī)療新突破：菌糞移植療法

臨床實(shí)踐帶來(lái)了非常積極的信號(hào)。

比如，有一種疾病叫作“復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染”，常因使用抗生素或其他藥物而出現(xiàn)的一種并發(fā)感染癥狀，患者輕則腹瀉，重則結(jié)腸受損甚至危及生命。而且這種感染還常發(fā)生在本就脆弱的住院患者群體中。傳統(tǒng)療法效果不理想。但研究人員發(fā)現(xiàn)，如果將健康人糞便中的菌群經(jīng)一定的方式移到患者腸道內(nèi)卻可以發(fā)揮奇效，90%的人能被治愈。

移植便便就能治??？這一低成本且高效的治療方式吸引了研究人員深入探究腸道菌群治療更多疾病的可能。于是所謂的“菌糞移植”療法，又稱腸菌移植療法、菌群移植療法或者說(shuō)FMT療法，逐漸興起。

經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展，目前臨床已證實(shí)有80多種疾病因腸道菌群療法有改善[i]，比如便秘、腸易激綜合征等，有效率可達(dá)65%；它甚至對(duì)一些心理疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病也大有裨益。

鑒于此，不少公司便嗅到了市場(chǎng)應(yīng)用潛力，畢竟那么多患者甚至亞健康人群等著用健康的便便呢。

早在2012年，麻省理工學(xué)院博士后馬克?史密斯（Mark Smith）就已預(yù)見廣闊前景，便在美國(guó)創(chuàng)立OpenBiome ，至少向33個(gè)州的122家醫(yī)院提供糞便樣本用于腸道菌群移植治療[ii]。

同年10月，從約翰·霍普金斯醫(yī)院歸來(lái)的張發(fā)明也覺察到市場(chǎng)應(yīng)用潛力，準(zhǔn)備籌劃建立中國(guó)的糞菌庫(kù)。他的目標(biāo)是“要像建血庫(kù)一樣建菌群庫(kù)，要讓菌群移植像輸血一樣，方便、高效、安全”[iii]。他及團(tuán)隊(duì)的治療理念是“腸道菌群的移植”，而非對(duì)某類菌株的移植，并提出“洗滌菌群移植”（washed microbiota transplantation）的概念，即剔除不需要的成分，保留需要的菌群且能夠定量。

為提升自己產(chǎn)品和技術(shù)的說(shuō)服力，張發(fā)明還親自上陣：他讓團(tuán)隊(duì)在自己的腸道深處定時(shí)取樣，為研究提供樣本；到研究后期，他還給自己做了次菌群移植。這次移植后，他把喝酒腹瀉的問(wèn)題徹底解決了。

當(dāng)然，除了“洗滌菌群移植”，還有“手工的糞菌移植”“配方菌群移植技術(shù)”等，這些都?xì)w為“糞菌移植”。這個(gè)治療方式主打一個(gè)“不生產(chǎn)菌群，只是菌群的搬運(yùn)工”。

為什么腸道菌群能治病？

當(dāng)發(fā)現(xiàn)該療法對(duì)多類疾病都有療效時(shí)，大家下意識(shí)覺察到這種療法似乎有一種“萬(wàn)金油”特質(zhì)……那么，好奇的人們就開始追問(wèn)：這種療法的確切機(jī)制是什么呢？

有研究人員從神經(jīng)系統(tǒng)疾病——帕金森病入手。

帕金森是一種神經(jīng)退行性疾病，它的發(fā)病機(jī)制還不明確，用藥能實(shí)現(xiàn)一定程度的控制或緩解而非治愈，整個(gè)醫(yī)療界都期待全新的治療手段。

有研究人員發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象：帕金森病病癥惡化的時(shí)候，患者的腸道菌群往往也在發(fā)生“震蕩”。那么研究人員自然就推測(cè)，帕金森病與腸道菌群是否存在一些關(guān)系。

2016年，研究人員就試著把患者糞便移植到無(wú)菌小鼠體里。結(jié)果是，這些小鼠很快便出現(xiàn)了帕金森病的癥狀。這一定程度證實(shí)了兩者之間存在確切相關(guān)性。

那么，帕金森病患者的腸道菌群到底怎么了？2022年一篇發(fā)表于《自然》的研究對(duì)700多名受試者的糞便細(xì)菌基因組進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)患者腸道菌群與健康人群的不一樣。比如：帕金森病患者往往缺少一種叫作“普雷沃氏菌”的細(xì)菌。沒了它們的協(xié)助，人體分解植物纖維的過(guò)程就會(huì)變得更加困難，也就更容易便秘。這不正好跟帕金森病患者常伴有便秘的癥狀對(duì)上了嘛。（當(dāng)然這不是唯一的變化，研究人員還發(fā)現(xiàn)，患者腸道里至少還有兩種有害腸桿菌屬數(shù)量增加。）

那么，除了導(dǎo)致便秘之外，腸道菌群失調(diào)又是怎么影響到帕金森患者的大腦的呢？

其實(shí)，人體不止大腦有神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，在腸道內(nèi)壁還有一個(gè)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，稱之為“腸神經(jīng)系統(tǒng)”。正因這個(gè)系統(tǒng)存在，腸道菌群分泌的生物化學(xué)物質(zhì)可通過(guò)這個(gè)系統(tǒng)影響著神經(jīng)系統(tǒng)。在研究帕金森病患者腸道時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)腸道中存在一種叫作“卷曲蛋白”的物質(zhì)，主要作用是使腸道菌群在腸道內(nèi)壁安頓（定植）下來(lái)。同時(shí)，研究人員觀察到，一旦這種分子接觸到腸道里的α突觸核蛋白，后者就會(huì)錯(cuò)誤折疊并集聚。而“α突觸核蛋白聚集”就是帕金森病的一個(gè)關(guān)鍵癥狀。

可腸道局部制造的物質(zhì)怎么就傳到了大腦呢？多年來(lái)科學(xué)家一直在推測(cè)可能是迷走神經(jīng)在發(fā)揮作用。直到2017年，一項(xiàng)發(fā)表在《神經(jīng)病學(xué)》雜志的研究發(fā)現(xiàn)，如果剪斷迷走神經(jīng)，帕金森病的患病風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)下降。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了推想。

當(dāng)然，迷走神經(jīng)系統(tǒng)在這類疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并不意味著它是唯一路徑。比方說(shuō)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腸道菌群產(chǎn)生的物質(zhì)還可以通過(guò)血液進(jìn)入腦組織，從而引起炎癥和損傷。所以，想要從腸道菌群入手，減輕甚至治療帕金森病，還需要期待進(jìn)一步的研究。

而關(guān)于腸道菌群與抑郁癥的關(guān)系，科研人員也陸續(xù)有了重要發(fā)現(xiàn)。

2019年，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院姚紅紅課題組從心理疾病——抑郁癥入手。他們敲除某個(gè)基因后，小鼠表現(xiàn)出抑郁癥樣行為，同時(shí)伴隨腸道菌群發(fā)生顯著變化。至此，抑郁癥模式小鼠構(gòu)建成功。研究人員進(jìn)一步對(duì)該類小鼠進(jìn)行腸道菌群移植，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植能避免被敲除基因引起的問(wèn)題，也就是說(shuō)，改善了模型小鼠的抑郁癥癥狀。該研究成果刊載在微生物領(lǐng)域知名期刊《腸道微生物》（Gut Microbes）上。這一研究證實(shí)了兩者的相關(guān)性。

為什么腸道菌群能影響小鼠的抑郁癥？答案就在腸道菌群的分泌物中。2022年2月，加州理工學(xué)院薩基斯·馬茲馬尼安（Sarkis Mazmanian）領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《自然》（Nature）上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：一種腸道細(xì)菌產(chǎn)生的小分子代謝物可以進(jìn)入小鼠大腦并改變腦細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致動(dòng)物的焦慮行為加劇。

而在另一方面，最近的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)了能改善抑郁癥的腸道菌群分泌物。2024年4月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院賈偉教授領(lǐng)銜的多家團(tuán)隊(duì)合作，從分子層面發(fā)現(xiàn)腸道分泌物中一種叫作高香草酸（HVA）的分子，能保護(hù)受損的海馬體神經(jīng)元功能，進(jìn)而能緩解抑郁。研究成果發(fā)表在《細(xì)胞-代謝》（Cell Metabolism）雜志上。

當(dāng)然，到目前為止，關(guān)于腸道菌群與人體關(guān)系的研究還處于初級(jí)階段。相信隨著研究的不斷進(jìn)展，越深入揭示疾病與腸道菌群的作用機(jī)制，就能越發(fā)推動(dòng)腸道菌群更有效地應(yīng)用臨床。

[i] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202301097

[ii] https://www.boston.com/culture/health/2014/10/15/a-poop-bank-in-massachusetts-will-pay-you-40-every-day/

[iii] https://user.guancha.cn/main/content?id=695526

本文為科普中國(guó)·創(chuàng)作培育計(jì)劃扶持作品

作者：游文娟 上海市科學(xué)學(xué)研究所《世界科學(xué)》編輯部主任

審核：陶寧

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

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