JACS：利用吖啶?Lewis酸配合物實(shí)現(xiàn)可見(jiàn)光光催化芳烴的C?H胺化反應(yīng)

導(dǎo)讀

近日，美國(guó)密歇根大學(xué)Melanie S. Sanford課題組報(bào)道了一種可見(jiàn)光光催化C(sp2)?H鍵的胺化反應(yīng)。其中，通過(guò)吖啶衍生物與Lewis酸的組合形成了強(qiáng)大的光氧化劑，在可見(jiàn)光（440 nm）照射下促進(jìn)電子多樣性芳烴的C?H胺化。由Sc(OTf)3和吖啶組成的第一代光催化劑，在與吡唑、三唑和吡啶親核試劑的氧化電位≤+2.5 V的條件下，實(shí)現(xiàn)了底物的C?H胺化。此外，該體系的簡(jiǎn)單性和模塊性使得Lewis酸和吖啶都可改變以調(diào)節(jié)反應(yīng)性，使得能夠快速鑒定兩種第二代光催化劑（衍生自Al(OTf)3/吖啶或Sc(OTf)3/吡啶取代的吖啶），其能夠催化一種極具挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化：以苯為限制試劑（limiting reagent）的C(sp2)?H胺化。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

在過(guò)去的十年里，光氧化還原催化已成為使用各種光催化劑（PC）和氮親核試劑對(duì)芳香族底物進(jìn)行C?H胺化的一種強(qiáng)大方法（Figure 1A）。通常，此類反應(yīng)通過(guò)一種機(jī)理進(jìn)行，涉及（i）PC的激發(fā)生成PC；（ii）PC和芳烴底物之間的單電子轉(zhuǎn)移（SET）生成芳基自由基陽(yáng)離子I；（iii）氮親核試劑捕獲I以及（iv）氧化形成芳基胺產(chǎn)物。然而，此類方法存在一定的局限性，如PC的合成常使用昂貴的試劑或者多步合成、底物僅限于富電子芳烴等。最近，化學(xué)家們一直致力于活性較低芳烴（如甲苯和苯）的胺化反應(yīng)研究。通過(guò)使用吸收可見(jiàn)光的基態(tài)氧化劑或通過(guò)利用替代途徑實(shí)現(xiàn)，如連續(xù)光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移（conPET）（Figure 1B）或電光催化（Figure 1C）。然而，現(xiàn)有的方法仍然需要預(yù)組裝催化劑，并且它們通常需要大量過(guò)量的芳烴底物來(lái)提供合成有用的收率。近日，美國(guó)密歇根大學(xué)Melanie S. Sanford課題組報(bào)道了一種互補(bǔ)的方法，該方法利用原位生成的PCs來(lái)實(shí)現(xiàn)可見(jiàn)光光催化C(sp2)?H胺化反應(yīng)（Figure 1D）。這些催化劑可以在C?H胺化反應(yīng)條件下，通過(guò)簡(jiǎn)單地將Lewis酸（如Sc(OTf)3或Al(OTf)3）和吖啶衍生物組合來(lái)組裝。

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2004年，F(xiàn)ukuzumi課題組（J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7585.）報(bào)道了一種在Sc(OTf)3存在下吖啶的光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)。該研究結(jié)果表明，加入0.5當(dāng)量的Sc(OTf)3會(huì)產(chǎn)生具有單線態(tài)激發(fā)態(tài)的2:1配合物（A），該配合物A可被二甲苯、甲苯和苯淬滅（Figure 2）。Melanie S. Sanford課題組認(rèn)為，吖啶和Sc(OTf)3的組合可以作為芳烴進(jìn)行C?H胺化的有效PC，涉及形成芳基陽(yáng)離子中間體I的過(guò)程。然而，該體系也存在一個(gè)關(guān)鍵性的挑戰(zhàn)，即Lewis堿性胺親核試劑也可以與Sc(OTf)3競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而破壞PC A的原位形成。因此，作者在加入2當(dāng)量的各種氮親核試劑后，對(duì)A在MeCN中的溶液外觀進(jìn)行了比較（Figure 3a）。其中，對(duì)于pKaH低于吖啶的親核試劑（如吡唑、三唑和吡啶衍生物），顏色未發(fā)生變化。對(duì)于pKaH高于吖啶的親核試劑（如咪唑、1或2°胺），顏色褪去。其次，通過(guò)A在2當(dāng)量氮親核試劑存在下的紫外-可見(jiàn)光譜的研究結(jié)果，進(jìn)一步為選擇有效的氮親核試劑進(jìn)行A催化的C?H胺化提供了指導(dǎo)（Figure 3b）。

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其次，作者以聯(lián)苯與吡唑（5.0 equiv）作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以吖啶（10 mol %）作為催化劑，Sc(OTf)3（5 mol %）作為L(zhǎng)ewis酸，440 nm Kessil LEDs作為光源，在DCE溶劑中氧氣氛圍下室溫反應(yīng)24 h，可以97%的收率得到產(chǎn)物1。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)氮親核試劑底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 1）。吡唑、三唑和吡啶衍生物，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物1-10，收率為39-87%，區(qū)域選擇性為2:1->20:1。然而，咪唑（IM）未能有效的進(jìn)行反應(yīng)。

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緊接著，作者對(duì)芳烴的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。富電子(雜)芳烴，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物11-16，收率為51-82%。其中，產(chǎn)物11和12的

區(qū)域選擇性分別為4.5:1和7:1。一系列烷基取代的芳烴（17?20）與含有吸電子基的苯甲醚衍生物（23?25），可以52-82%的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。含有酰胺（21）、三氟甲磺酸酯（22）、乙酸酯（26）、內(nèi)酯（27）和質(zhì)子化胺（31）官能團(tuán)的底物，均與體系兼容，收率為35-83%。同時(shí)，該策略還可用于一些生物活性分子的后期修飾，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物28-31，收率為31-67%。

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同時(shí)，作者將氮親核試劑用量降低至1當(dāng)量，并使用過(guò)量的芳烴，對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了研究（Scheme 3）。含有各種吸電子基團(tuán)的吡唑衍生物及其無(wú)取代的吡唑，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物32-39，收率為31-80%。尿素和氨基甲酸叔丁酯，也是有效的親核試劑，可分別以41%和31%的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物40和41。3-硝基吡啶也以56%的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物42。其次，含有吸電子氯、溴和三氟甲氧基取代基的芳烴，也可與4-氰基吡唑順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物43-47，收率為53-62%。

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隨后，作者對(duì)不同Lewis酸和吖啶衍生物對(duì)苯C?H胺化反應(yīng)進(jìn)行了篩選（Scheme 4）。首先，利用不同的Lewis酸和吖啶衍生物，對(duì)苯（過(guò)量）與三種氮親核試劑（1H-吡唑-4-碳腈、氨基甲酸叔丁酯和3-硝基吡啶）的光催化反應(yīng)研究結(jié)果表明，（1）在改變Lewis酸、吖啶和胺親核試劑時(shí)，收率變化很大，突出了組合篩選方法的價(jià)值；（2）衍生自Sc(OTf)3、Al(OTf)3和 Zn(OTf)2的基于Acr的PCs，獲得與所有三種親核試劑相當(dāng)?shù)氖章剩唬?）Acr-Cl和Acr-Py+的收率與使用1H-吡唑-4-碳腈和3-硝基吡啶的Acr的收率相似，但使用氨基甲酸叔丁酯的收率明顯較低。其次，通過(guò)三種不同的Lewis酸（Sc(OTf)3、Al(OTf)3和 Zn(OTf)2）和吖啶衍生物（Acr、Acr-Cl和 Acr-Py+）對(duì)3-硝基吡啶（5.0 equiv）與苯（1.0 equiv）的胺化反應(yīng)研究表明，第一代Acr/Sc(OTf)3催化劑，以較低的收率（4%）獲得產(chǎn)物42。然而，當(dāng)改變Lewis酸（Al(OTf)3）或吖啶配體（Acr-Py+）時(shí)，收率增加到55%（Scheme 4B）。

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最后，通過(guò)原位PCs（A?C）的實(shí)驗(yàn)測(cè)定Ered結(jié)果表明，缺電子吖啶導(dǎo)致原位PCs比A更具氧化性（Figure 4）。然而，有趣的是，催化劑B的有效性表明，這不是影響苯C?H吡啶化性能的唯一參數(shù)。

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總結(jié)

美國(guó)密歇根大學(xué)Melanie S. Sanford課題組報(bào)道了一種利用原位生成的吖啶? Lewis酸加合物作為簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)有效和模塊化的可見(jiàn)光PCs，可用于C(sp2)?H胺化反應(yīng)。Acr和Sc(OTf)3的組合產(chǎn)生了一種有效的光氧化劑（A），它催化不同芳烴底物的胺化。pKaH小于吖啶的一系列氮親核試劑是相容的，包括吡唑、吡啶、三唑、尿素和氨基甲酸酯衍生物。進(jìn)一步研究證明，原位PC是高度模塊化的，并且可以通過(guò)改變Lewis酸或吖啶組分來(lái)優(yōu)化以用于具有挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化。具體地說(shuō)，篩選不同的配對(duì)揭示了兩種第二代PCs（Al(OTf)3/Acr（B）和Sc-(OTf)3/Acr-Py+（C）），它們以苯為限制試劑，促進(jìn)可見(jiàn)光光催化C?H吡啶化反應(yīng)。
文獻(xiàn)詳情：

Visible-Light Photocatalytic C?H Amination of Arenes Utilizing Acridine?Lewis Acid Complexes.
Matthew R. Lasky, En-Chih Liu, Matthew S. Remy, Melanie S. Sanford.

J. Am. Chem. Soc. 2024
https://doi.org/10.1021/jacs.4c02991