【CACA周刊-學(xué)科新知】精準(zhǔn)治療：小細(xì)胞肺癌蛋白質(zhì)組學(xué)特征指導(dǎo)精準(zhǔn)治療

前言概述

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學(xué)科新知聚焦業(yè)內(nèi)權(quán)威專家，從學(xué)科發(fā)展的高度全面梳理、深入解讀腫瘤醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀與進展，為醫(yī)護以及科研人員立體勾勒惡性腫瘤領(lǐng)域的最新研究進展，賦能臨床科研和學(xué)術(shù)推廣，為醫(yī)學(xué)研究者搭建一個共享知識、交流經(jīng)驗的平臺，推動腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的國際化合作與發(fā)展。

本期學(xué)科新知分享的是河南省腫瘤醫(yī)院趙艷秋教授對小細(xì)胞肺癌臨床精準(zhǔn)分型和臨床精準(zhǔn)治療的精彩解讀。

肺癌是全球死亡率最高的腫瘤之一，小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占其中的15%，是最為兇險的亞型之一，5年生存率僅達5%。近年來，免疫治療在肺癌領(lǐng)域取得了一定進展，但與非小細(xì)胞肺癌相比，臨床上獲益于免疫治療的SCLC患者十分有限。

既往基因組研究發(fā)現(xiàn)SCLC中普遍存在TP53和RB1的失活突變，缺乏驅(qū)動突變，難以據(jù)此獲得有效靶點和分子分型，更無法基于亞型進行個體化精準(zhǔn)治療。因此，迫切需要對小細(xì)胞肺癌的蛋白質(zhì)組學(xué)特征進行全面解析，深入探索基因組異常的功能后果，實現(xiàn)更精準(zhǔn)的小細(xì)胞肺癌分子分型和個性化治療。

1

SCLC突變譜特征

01

SCLC常見基因改變

通過對中國SCLC患者樣本的分析發(fā)現(xiàn)，TP53（72%）和RB1（56%）是SCLC最常見的突變基因。此外，編碼染色質(zhì)修飾酶的基因（KMT2C、KMT2D、CREBBP）、編碼鈣粘蛋白的基因（FAT1、FAT4）、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子相關(guān)基因（ZFHX3、NCOR2、CRTC1）以及NOTCH家族基因（NOTCH1/2/3）等等其他基因也顯示出較高的突變頻率（>10%）。

圖1 SCLC常見基因突變

根據(jù)對突變?nèi)塑账嵝蛄心ｓw的頻率綜合分析，SCLC突變譜存在四種突變特征（圖2），其中Sig1和Sig2與煙草致癌物暴露相關(guān)，Sig3與DNA錯配修復(fù)缺陷（dMMR）相關(guān)，Sig4則表現(xiàn)出APOBEC胞嘧啶脫氨酶的特征。

圖2 SCLC突變譜特征

02

SCLC的分子基礎(chǔ)

1、基因突變的影響

研究發(fā)現(xiàn)，TP53、FAT1、GNAS等基因的突變可直接影響它們自身的表達水平，尤其是FAT1突變，通過促進細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）表型可加速腫瘤的惡性轉(zhuǎn)變和擴散，在SCLC的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。

2、拷貝數(shù)變異的影響

拷貝數(shù)變異對mRNA和蛋白質(zhì)表達存在順式及反式調(diào)控作用，其中RB1缺失主要在蛋白質(zhì)水平表現(xiàn)出顯著的反式效應(yīng)，影響粒細(xì)胞激活、γ-干擾素響應(yīng)、肌動蛋白絲組織、細(xì)胞黏附等多個關(guān)鍵通路。

3、染色體缺失的影響

染色體5q缺失通過反式效應(yīng)調(diào)控DNA合成、DNA損傷修復(fù)以及細(xì)胞周期相關(guān)的蛋白質(zhì)表達。這些蛋白質(zhì)的異常表達可能導(dǎo)致細(xì)胞生長失控，促進SCLC的發(fā)生發(fā)展。

2

SCLC患者分層

01

SCLC預(yù)后生物標(biāo)志物

通過對蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進行監(jiān)督分析篩選預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，HMGB3和CASP10與SCLC患者不良預(yù)后顯著相關(guān)（圖3）。

1、HMGB3：表達越高預(yù)后越差

HMGB3可通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控CLDN10、PKP2、ITGB4、VTN和LAMC2等促癌細(xì)胞遷移基因的表達，來促進腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴散。

2、CASP10：表達越低預(yù)后越差

CASP10是半胱氨酸蛋白酶家族的成員之一，可以通過影響凋亡、代謝或表觀遺傳重編程途徑來抑制腫瘤的發(fā)生。

圖3 SCLC預(yù)后生物標(biāo)志物

02

SCLC分型

綜合考慮SCLC樣本的mRNA、蛋白質(zhì)和磷酸化數(shù)據(jù)，可將SCLC腫瘤分為nmf1、nmf2、nmf3和nmf4四個亞型（圖4）。

1、nmf1亞型：

a. 生物學(xué)特征：高增殖率，主要富集細(xì)胞周期、DNA損傷、染色質(zhì)組織和表觀遺傳調(diào)控通路。

b. 基因組變異特征：TP53、RB1、FAT1、ZFHX3等基因缺失。

c. 轉(zhuǎn)錄因子表達模式：ASCL1、NEUROD1轉(zhuǎn)錄因子高表達。

2、nmf2亞型

a. 生物學(xué)特征：蛋白質(zhì)或磷酸化位點特征表現(xiàn)較低，但TMB（腫瘤突變負(fù)荷）最高。

b. 基因組變異特征：TP53、RB1、FAT1等基因缺失。

3、nmf3亞型

a. 生物學(xué)特征：與細(xì)胞外基質(zhì)受體相互作用、細(xì)胞外基質(zhì)組織以及焦點粘附通路在蛋白質(zhì)水平上相關(guān)聯(lián)。

4、nmf4亞型

a. 生物學(xué)特征：高MYC靶基因高表達、RNA代謝通路富集。

b. 基因組變異特征：AURKA和GNAS的擴增顯著富集。

c. 轉(zhuǎn)錄因子表達模式：高表達POU2F3，且與ASCL1和NEUROD1呈互斥關(guān)系。

圖4 SCLC各亞型轉(zhuǎn)錄因子表達模式

03

特異性治療策略

基于上述分型及其各自獨特的特征，我們可以制定個性化的治療方案，以更精準(zhǔn)地針對每位患者的腫瘤特征進行治療。

nmf1亞型腫瘤：主要表現(xiàn)為增殖快、E2F活性高、復(fù)制壓力高，可能對加劇基因組不穩(wěn)定性的藥物產(chǎn)生反應(yīng)?？刹扇』陧樸K+依托泊苷的一線化療方案。

nmf2亞型腫瘤：DLL3表達水平顯著升高，可采取靶向DLL3治療方案。

nmf3亞型腫瘤：在磷酸化蛋白質(zhì)組層面表現(xiàn)出受體酪氨酸激酶（RTK）通路的顯著激活，可采取靶向RTK的治療方案；

nmf4亞型腫瘤：MYC和POU2F3表達水平特異性升高，可應(yīng)用AURK抑制劑。

圖5 SCLC各亞型特異性治療策略

參考文獻（向上滑動閱覽）

[1] Liu Q, Zhang J, Guo C, et al. Proteogenomic characterization of small cell lung cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies. Cell. 2024;187(1):184-203.e28.

[2] Solta A, Ernhofer B, Boettiger K, et al. Small cells - big issues: biological implications and preclinical advancements in small cell lung cancer. Mol Cancer. 2024;23(1):41. Published 2024 Feb 24.