【CACA周刊-學科新知】淋巴瘤診療：規(guī)范先行

前言概述
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學科新知聚焦業(yè)內(nèi)權(quán)威專家，從學科發(fā)展的高度全面梳理、深入解讀腫瘤醫(yī)學各領(lǐng)域的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀與進展，為醫(yī)護以及科研人員立體勾勒惡性腫瘤領(lǐng)域的最新研究進展，賦能臨床科研和學術(shù)推廣，為醫(yī)學研究者搭建一個共享知識、交流經(jīng)驗的平臺，推動腫瘤醫(yī)學領(lǐng)域的國際化合作與發(fā)展。

本期學科新知分享的是中南大學湘雅二醫(yī)院彭宏凌教授對B細胞非霍奇金氏淋巴瘤學科發(fā)展的精彩解讀。

淋巴瘤種類繁多、分類復雜，長期以來一直是病理診斷與臨床治療工作的難點。隨著新型分子檢測與診斷技術(shù)的出現(xiàn)和推廣應(yīng)用，新的淋巴瘤分類標準以及關(guān)鍵的淋巴瘤分子分型極大促進了淋巴瘤的精準診斷、風險分層、預(yù)后評估以及精準治療。

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淋巴瘤的流行病學及臨床分期

淋巴瘤是中國最常見的惡性腫瘤之一。國家癌癥中心發(fā)布的2022年中國惡性腫瘤疾病負擔情況數(shù)據(jù)顯示，2022年中國新發(fā)淋巴瘤8.52萬例，其中男性4.81萬例，女性3.71萬例；死亡4.16萬例，其中男性2.51萬例，女性1.65萬例[1]。非霍奇金淋巴瘤包括淋巴組織的多種惡性腫瘤，可來源于B細胞（85~90%）、T細胞或NK細胞的克隆擴增。在我國，NHL約占淋巴瘤的90%，其中B細胞NHL約占75%，T/NK細胞來源的NHL約占25%。B細胞淋巴瘤又可以分為前體B細胞腫瘤和成熟B細胞腫瘤。成熟B細胞淋巴瘤根據(jù)組織分型的不同可分為多種類型，常見的有彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）等[2-4]。

淋巴瘤的臨床分期目前采用Ann Arbor-Cotswolds分期系統(tǒng)，2014版Lugano分期標準對Ann Arbor-Cotswolds分期進行了改良。此外，一些特殊類型的淋巴瘤，如慢性淋巴細胞白血病、皮膚蕈樣霉菌病和Sézary綜合征、原發(fā)結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤和原發(fā)中樞淋巴瘤等，有其專屬的分期系統(tǒng)。

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淋巴瘤規(guī)范診療

淋巴瘤的診斷應(yīng)當結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查和病理學檢查結(jié)果等進行診斷。

淋巴瘤的治療取決于具體的分型和分期。非霍奇金淋巴瘤主要采用免疫化療及靶向治療?；熕幬锿ǔM合使用，其中最常見的為CHOP方案（環(huán)磷酰胺+柔紅霉素+長春新堿+強的松）。醫(yī)生也會在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗，組成臨床上應(yīng)用最廣的R-CHOP方案。

可用于非霍奇金淋巴瘤免疫治療的單抗類藥物有CD20單抗、CD52單抗、CD30單抗、CD79b單抗，最常用的免疫檢查點抑制劑為帕博利珠單抗。此外，免疫調(diào)節(jié)劑如沙利度胺、來那度胺等也可通過影響免疫系統(tǒng)，加強抗癌效果。CAR-T免疫療法的出現(xiàn)，則使淋巴瘤的治療邁上一個新的臺階。

非霍奇金淋巴瘤的靶向治療領(lǐng)域中，常用的藥物分為蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿⒓っ敢种苿ㄈ鏐TK抑制劑和PI3K抑制劑）。

對于復發(fā)的非霍奇金淋巴瘤患者，可采用大劑量化療后行干細胞移植重建骨髓進行治療，移植的干細胞可來自患者自身或直系親屬[5]。

對于惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-iNHL）而言，通常先采取密切觀察，待發(fā)現(xiàn)病情進展后再行治療。然而，B-iNHL具有病程長、易反復的特點。同時，部分患者會發(fā)生高級別轉(zhuǎn)化。因此，對此類患者的風險分層和個體化治療仍然是重要的研究方向。

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淋巴瘤治療的探索之路

淋巴瘤對藥物治療敏感，在細胞毒性藥物治療的基礎(chǔ)上，近年來隨著小分子靶向藥物（例如PI3K抑制劑、BTK抑制劑、核輸出蛋白抑制劑、BCL2抑制劑等）、新靶點單抗藥物（如CCR4單抗）、抗體偶聯(lián)藥物（如CD79b、CD30抗體偶聯(lián)MMAE）、雙特異性抗體（如CD3-CD20雙抗）和細胞治療（CAR-T和CAR-NK）的進展，淋巴瘤患者的預(yù)后持續(xù)改善。

在彌漫大B細胞淋巴瘤中，通過精準靶向治療進一步提升DLBCL的治愈率仍是當前重要的研究方向。2023年ASCO、EHA和ICML會議都報告了POLARIX研究老年亞組結(jié)果，Pola-R-CHP組降低了36%進展或死亡風險[6]。2023年EHA會議報道，納入CD20+且IPI≥3分的初治DLBCL接受6周期的Epcoritamab與R-CHOP聯(lián)合治療后單藥Epcoritamab維持治療至1年，客觀緩解率（ORR）100%，6周期誘導治療后的完全代謝緩解（CMR）84%，19例完成1年維持治療的患者，仍有95%（18/19）的患者保持CMR狀態(tài)[7]。2023年ASH會議報道，在一線患者中，Glofit-Pola-R-CHP方案最佳ORR和CMR率分別為100%和91.7%，12個月PFS和OS率分別為87.5%和91.7%[8]。

作為中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會委員，中南大學湘雅二醫(yī)院血液內(nèi)科彭宏凌主任帶領(lǐng)團隊銳意進取，在正在舉辦的2024EHA大會上展現(xiàn)中國智慧。一項“Significance Study of PET/CT Imaging Evaluation in Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma”的研究[9]探究了基線18F-FDG PET/CT在黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）中是否具有預(yù)后意義，并結(jié)合臨床特征，探討該疾病的預(yù)后預(yù)測因素。研究共收集80例MALT患者的臨床數(shù)據(jù)和基線18F-FDG PET/CT的半定量指標，包括SUVmax、MTV及TLG。對患者進行隨訪，獲得PFS和OS。MALT患者的中位年齡為55（19~83）歲。與復發(fā)進展相關(guān)的不良預(yù)后指標包括年齡（≥60歲）、Ann Arbor分期（Ⅲ/Ⅳ）、IPI評分（>2）、B癥狀、幽門螺桿菌感染、血紅蛋白（≤120 g/L）、血清白蛋白（≤35 g/L）、血清β2-MG（>3 mg/L）。此外，復發(fā)進展和死亡患者的TLG和MTV均顯著高于未復發(fā)進展和未死亡患者（P＜0.05）。根據(jù)受試者工作特征曲線（ROC），在2~208個月隨訪期內(nèi)，以復發(fā)進展作為狀態(tài)變量，確定TLG和MTV的臨界值（cut-off值）分別為620.10（AUC=0.723）和42.10（AUC=0.726）是預(yù)測最佳值，大于該值提示與復發(fā)進展風險相關(guān)性大。

圖1 不同代謝性腫瘤負荷的MALT淋巴瘤患者個案在PET/CT掃描中的代表性圖像：

（a）胃壁浸潤、多處淋巴結(jié)、雙側(cè)肺部、胸膜、盆底筋膜和氣管上段管壁浸潤的患者；（b）肺部受累和淋巴結(jié)浸潤的患者

圖2 PET/CT指標的ROC曲線：（a）SUVmax；（b）TLG；（c）MTV

生存分析顯示，MALT的中位PFS為36（1~144）個月，中位OS為40（3~208）個月。單變量分析顯示年齡（≥60歲）、Ann Arbor分期（Ⅲ/Ⅳ）、IPI評分（>2）、B癥狀、幽門螺桿菌感染、白細胞（<4或>10×109 /L）、血紅蛋白（≤120 g/L）、血小板（<100或>350×109 /L）、血清β2-MG（>3 mg/L）、TLG（≥620.10）（HR：0.21；95% CI：0.10~0.44；P<0.001）、MTV（≥42.10）（HR：0.33；95% CI：0.15~0.73；P=0.004）與PFS不良預(yù)后之間存在相關(guān)性。將其納入多變量分析后，證實Ann Arbor分期是獨立預(yù)后因素。此外，單變量生存分析提示Ann Arbor分期（Ⅲ/Ⅳ期）、B癥狀、血紅蛋白（≤120 g/L）、血小板（<100或>350×109 /L）、血清β2-MG（>3 mg/L）以及TLG（≥620.10）（HR：0.16；95% CI：0.05~0.50；P<0.001）與OS不良預(yù)后顯著相關(guān)。然而，進一步的多變量分析表明這些因素并不獨立影響OS。

圖3 MALT淋巴瘤患者PFS的單變量生存分析：（a）年齡；（b）Ann Arbor分期；（c）IPI評分；（d）B癥狀；（e）幽門螺桿菌感染；（f）白細胞水平下降/升高；（g）血紅蛋白水平下降；（h）血小板水平下降/升高；（i）血清白蛋白水平下降；（j）血清β2-微球蛋白水平升高；（k）TLG水平升高；（l）MTV水平升高

基線18F-FDG PET/CT中代謝指標TLG和MTV是預(yù)測MALT患者是否復發(fā)進展和死亡的預(yù)后因素，協(xié)同臨床特征與生存結(jié)局結(jié)合，有助于全面分析MALT的治療療效和預(yù)后因素參考價值，判別更精準、更細化。

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淋巴瘤學科發(fā)展趨勢與對策

中國淋巴瘤的診斷和治療相關(guān)研究在近年來取得了許多成果，中國研究者的研究也在國內(nèi)外期刊、大會上進行了報告，中國淋巴瘤研究能力和國際影響力不斷擴大。為進一步提高中國淋巴瘤診療水平，未來需要加強淋巴瘤病理專科醫(yī)生的培養(yǎng)和淋巴瘤指南的推廣和宣傳，推動指南進校園及下基層活動。堅持以循證醫(yī)學證據(jù)為指導，加強開展MDT診療活動為患者選擇規(guī)范個體化的治療方案；積極開展更多淋巴瘤的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究；深入了解淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展機制，尋找新的治療靶點，特別是在靶向治療、免疫治療和細胞治療領(lǐng)域開展更多的高質(zhì)量臨床協(xié)作研究。中國患者絕對數(shù)大，我們應(yīng)該依托中國淋巴瘤人群多開展原創(chuàng)性臨床研究，為中國淋巴瘤患者的個體化治療提供理論和實踐基礎(chǔ)。

淋巴瘤病理分型復雜，且病理類型的分布比例在中國和西方國家具有差別，因此，在未來淋巴瘤的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究中，需要聚焦于中國高發(fā)的淋巴瘤類型，建立適合中國患者的分子分型體系；緊扣淋巴瘤細胞生物學行為，發(fā)現(xiàn)治療耐藥的新靶點；針對淋巴瘤致病關(guān)鍵信號通路，應(yīng)用靶向治療新策略，積極開展更多高質(zhì)量、高水平、具有改變治療指南作用的淋巴瘤基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，以提高中國淋巴瘤的研究和診治水平，改善中國淋巴瘤患者的治療效果。隨著二代測序等分子檢測技術(shù)的進步，伴隨著多基因組學技術(shù)的整合，研究成果應(yīng)轉(zhuǎn)化為不斷優(yōu)化的診治手段和方法，為提高淋巴瘤患者生存帶來契機；因此，積極開展更多高質(zhì)量、高水平、具有臨床意義的淋巴瘤基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，明確免疫、靶向治療等新的治療方法的意義，客觀、科學地評價其臨床中的真實價值，就顯得尤為重要。

參考文獻（向上滑動閱覽）

[1]Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):page. DOI: 10.1016/j.jncc.2024.01.006.

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[8]Max S. Topp, Monica Tani, et al; Glofitamab Plus R-CHOP Induces High Response Rates with a Manageable Safety Profile in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): A 12-Month Analysis from a Phase Ib Study. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 3085. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2023-174081.

[9]Qingyang Zhang, Le Yin, Wenzhe Yan, Xinyu Lu, Yunhua Wang, Hongling Peng. Significance Study of PET/CT Imaging Evaluation in Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma. EHA.2024.P2048.