益生菌吃進(jìn)肚子里真的有用嗎？定植拮抗是大問(wèn)題

游文娟 上海市科學(xué)學(xué)研究所《世界科學(xué)》編輯部主任

“遇事不決，量子力學(xué)；機(jī)制難尋，腸道菌群?！睂?duì)量子、腸道菌群等前沿科技的調(diào)侃背后所反映的是：科學(xué)原理還沒(méi)徹底搞清楚，產(chǎn)品在市場(chǎng)已經(jīng)火爆了。

這個(gè)例子你一定不陌生：研究發(fā)現(xiàn)某某菌對(duì)腸道調(diào)控的有效性,甚至發(fā)現(xiàn)它們還能影響大腦健康。那不久后，市場(chǎng)上就流行起相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)品或補(bǔ)充劑了。

這種產(chǎn)品看似科學(xué)，是不是真能達(dá)到實(shí)驗(yàn)階段的效果，有沒(méi)有副作用呢？同時(shí)，面對(duì)令人心動(dòng)的新產(chǎn)品，你是不是常常心生疑問(wèn)：這是“智商稅”嗎？

可以肯定的是，這些產(chǎn)品背后，的確有它合理的一面。畢竟陸續(xù)有權(quán)威的科學(xué)研究證實(shí)現(xiàn)代社會(huì)生活中常見(jiàn)的一些病變與腸道菌群之間存在相互作用[i]，比如：腸道菌群分泌的物質(zhì)通過(guò)迷走神經(jīng)傳遞到大腦，進(jìn)而影響帕金森病患者[ii]；腸道細(xì)菌產(chǎn)生的小分子代謝物可以進(jìn)入小鼠大腦并改變腦細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致動(dòng)物的焦慮行為加劇[iii]。這些研究陸續(xù)解構(gòu)了，腸道菌群與大腦交流的路徑和某些信號(hào)分子，進(jìn)一步明確了腸道菌群對(duì)大腦的影響。

正因?yàn)闄?quán)威研究的背書(shū)，人們此時(shí)常會(huì)聯(lián)想：既然腸道菌群健康對(duì)人體如此重要，是不是意味著，“我”擁有健康的腸道菌群就可擁有健康的身體，那“我”多補(bǔ)充有益菌群或者服用對(duì)抗病菌的菌群，“我”就大概率可以擁有健康咯？

事實(shí)是，一個(gè)產(chǎn)品如何在人體內(nèi)達(dá)到實(shí)驗(yàn)階段觀察的結(jié)果有很長(zhǎng)的路要走，換句話說(shuō)，“吃進(jìn)去”不等于“補(bǔ)進(jìn)去”。

繞不過(guò)去的“定植拮抗”

想要靠吃營(yíng)養(yǎng)品來(lái)補(bǔ)充有益菌群有什么問(wèn)題呢？這樣做面臨的最大阻礙，其實(shí)恰好就來(lái)自于與你共生的腸道菌群，它們會(huì)通過(guò)多種方式去抵制攝入進(jìn)去的菌群，專業(yè)說(shuō)法叫“定植拮抗”。

為什么會(huì)產(chǎn)生這樣的現(xiàn)象呢？你想啊，一群本來(lái)待在腸道里安居樂(lè)業(yè)的快樂(lè)菌群土著，突然就要面臨一批打著“益生菌”或者“抗病菌”旗號(hào)的外來(lái)菌群——又要占地盤又要搶吃搶喝的，可腸道里的空間固定、營(yíng)養(yǎng)有限，腸道菌群也不愿意自己被取代。同時(shí)，你體內(nèi)的腸道菌群早就適應(yīng)了周圍的環(huán)境，也就是已經(jīng)搶占了生態(tài)位優(yōu)勢(shì)，這時(shí)候再進(jìn)來(lái)的菌群想要落腳，就有點(diǎn)難了，必須有很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。這種競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)還不在于這些菌群對(duì)人體是否有益，而在于它本身是不是有“落腳點(diǎn)”且黏附得夠不夠牢，同時(shí)它還要承受著原來(lái)腸道菌群所形成的聯(lián)合排外的壓力。正因?yàn)槿绱?，常?dǎo)致你希望補(bǔ)充進(jìn)來(lái)的菌群“穿腸過(guò)”。

不過(guò)，腸道菌群存在的拮抗作用本質(zhì)上是促進(jìn)機(jī)體穩(wěn)定，降低條件致病菌在機(jī)體內(nèi)滋生的風(fēng)險(xiǎn)。這種作用既可以通過(guò)對(duì)營(yíng)養(yǎng)的競(jìng)爭(zhēng)來(lái)達(dá)到，又可以通過(guò)產(chǎn)生細(xì)菌素和有毒代謝物來(lái)實(shí)現(xiàn)。探究其中相關(guān)機(jī)制，或許有助于人們尋找到突破定植拮抗的辦法。比如，擬桿菌存在于人類腸道中，它們與人類具有共生關(guān)系，是腸道菌群的重要組成菌。2023年12月11日，山東大學(xué)高翔團(tuán)隊(duì)在《自然·微生物》（Nature Microbiology）雜志上發(fā)表擬桿菌拮抗方面的機(jī)制：人體腸道中的擬桿菌會(huì)演化出多種特定的殺菌蛋白來(lái)對(duì)抗其他擬桿菌。這為對(duì)抗人體腸道擬桿菌的抗拮提供了線索[iv]。2023年12月15日，牛津大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)文揭示，腸道菌群與“入侵”微生物代謝重疊越高的菌種，越有可能成為定植拮抗的核心。換而言之，腸菌移植時(shí)，或能以躲避關(guān)鍵核心菌種的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)定植。

雖然已經(jīng)說(shuō)了這么多，但我們其實(shí)對(duì)腸道菌群究竟是怎樣排除外來(lái)菌群的，仍然知之甚少。關(guān)于“定植拮抗”這一現(xiàn)象，目前還存在著很多未知的機(jī)制，等待著人們進(jìn)行更深入的探索。不過(guò)好消息是，科學(xué)家們已經(jīng)在腸菌移植治療上取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。

大數(shù)據(jù)分析或是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)腸菌移植的一條捷徑

為促進(jìn)移植的腸菌成功定植，研究人員正在積極嘗試另外一種思路，即在科學(xué)機(jī)制尚未足夠明晰的情況下，通過(guò)挖掘那些成功突破定植拮抗的案例背后的規(guī)律，來(lái)指導(dǎo)腸菌移植治療。

這個(gè)方式的實(shí)現(xiàn)至少需要知道：健康人群、不同疾病患者的腸道菌群情況，不同患者接受健康人群菌群的表現(xiàn)等，才有可能對(duì)癥處理。這就需要對(duì)足夠多的樣本進(jìn)行規(guī)?；芯?，從而發(fā)現(xiàn)其中的規(guī)律。

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院秦環(huán)龍教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)收錄了近萬(wàn)例健康人群和各類疾病人群的腸道菌群數(shù)據(jù)，并對(duì)數(shù)千例患者采用“腸菌移植”治療前后的腸道菌群進(jìn)行測(cè)序，并構(gòu)建了一個(gè)專門的數(shù)據(jù)庫(kù)。目前，已經(jīng)成功建立18種疾病的腸道菌群分類模型，為健康人群和疾病人群的精準(zhǔn)配型提供指導(dǎo)，其中部分疾病的匹配成功率可以達(dá)到90%。該研究成果獲得了2021年上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)[v]。

也有研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)數(shù)據(jù)建模在提升腸菌移植的配對(duì)成功率上有所進(jìn)展。中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院趙方慶團(tuán)隊(duì)與南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院張發(fā)明團(tuán)隊(duì)合作，利用智能分析手段，構(gòu)建了一個(gè)糞菌移植中供體-受體匹配的人工智能模型（EDS），可使移植效率從57.1%提升到93.3%。同時(shí)該聯(lián)合團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，供體與患者菌群遺傳距離越遠(yuǎn)越適合移植的規(guī)律，這與山東大學(xué)高翔團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)互相印證，為成功實(shí)現(xiàn)糞菌移植提供了更有效的辦法。該研究成果于2022年7月20日刊發(fā)在《腸道微生物》（Gut Microbes）上[vi]。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成微生物組學(xué)研究中心、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院戴磊課題組利用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的研究方法成功推斷定植拮抗的關(guān)鍵物種。那么，糞菌移植挑選遺傳距離較遠(yuǎn)的菌種以實(shí)現(xiàn)定植就有了更明晰的選菌范圍。該研究發(fā)現(xiàn)于2024年3月16日刊載在《自然·通信》（Nature Communications）雜志上[vii]。

除了對(duì)精準(zhǔn)性的不斷探求，“腸菌移植”治療的標(biāo)準(zhǔn)化也是非常重要的研究方向，也就是如何把健康人便便中的活性菌群通過(guò)現(xiàn)代化工業(yè)流程變成臨床可使用的產(chǎn)品，包括脫色、除味等。

回到最初的問(wèn)題，即對(duì)于前沿科學(xué)發(fā)現(xiàn)跳過(guò)臨床研究直奔市場(chǎng)應(yīng)用的現(xiàn)象，加州大學(xué)洛杉磯分校的神經(jīng)科學(xué)家埃默蘭? 邁爾（Emeran Mayer）提醒道：“許多人其實(shí)是在‘利用’銷售補(bǔ)充劑賺了不少錢。”[viii]

至此，哪些令人心動(dòng)的產(chǎn)品是不是智商稅，我想你心中多少有了答案。

[i] https://doi.org/10.1146/annurev-med-042320-014032

[ii] Vagotomy and Parkinson disease: A Swedish register-basedmatched-cohort study. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28446653/

[iii] A gut-derived metabolite alters brain activity and anxietybehaviour in mice https://www.nature.com/articles/s41586-022-04396-8

[iv] https://www.nature.com/articles/s41564-023-01541-5

[v] 變廢為寶的新魔法：把“粑粑”變成“治病良方”.《世界科學(xué)》，2024年第3期.

[vi] Theinterplay of gut microbiota between donors and recipients determines theefficacy of fecal microbiota transplantation DOI:10.1080/19490976.2022.2100197

[vii] Data-driven prediction of colonization outcomes for complexmicrobial communities https://www.nature.com/articles/s41467-024-46766-y

[viii]https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2024/gut-brain-axis-parkinsons-disease-microbiome

本文為科普中國(guó)·創(chuàng)作培育計(jì)劃扶持作品

作者：游文娟

審核：陶寧

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司