安慰劑真能治病嗎？| 揭秘安慰劑效應(yīng)（二）

研究已經(jīng)證實，安慰劑效應(yīng)可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗感染能力；“樂觀的癌癥患者活得更久”，也確有其事。今天我們就講講安慰劑是怎樣通過＂欺騙＂大腦里的獎賞系統(tǒng)，來發(fā)揮治療效應(yīng)的。

撰文 | 何笑松（加州大學(xué)戴維斯醫(yī)學(xué)院退休教授）

第二次世界大戰(zhàn)期間，哈佛醫(yī)學(xué)院的比切爾醫(yī)生在前線野戰(zhàn)醫(yī)院中觀察到，緊急情況下有人用生理鹽水代替嗎啡止痛，居然獲得成功。受此啟發(fā)，戰(zhàn)后他與同事開創(chuàng)了對安慰劑效應(yīng)的科學(xué)研究，證明了安慰劑的療效是客觀存在的事實，而不是病人的主觀臆想。比切爾等人的工作直接導(dǎo)致美國新藥審批標(biāo)準(zhǔn)的重大變革，以及為了淘汰無效藥物而對現(xiàn)有藥品市場的大清理。（詳見：戰(zhàn)地?zé)o嗎啡，鹽水當(dāng)麻藥，你信嗎？| 揭秘安慰劑效應(yīng)（一））

疾病和創(chuàng)傷的各種癥狀中，疼痛或許是最普遍的一種。也許正因為如此，“病痛”常常被作為“疾病”的代名詞。比切爾等人早期的安慰劑研究也主要集中于它對疼痛的作用。他們發(fā)現(xiàn)在一定的條件下，安慰劑的確有可能像止痛劑嗎啡一樣減輕痛感，但沒有真正回答這是為什么。事實上，盡管嗎啡在臨床上早已作為止痛劑使用多年， 醫(yī)學(xué)界也完全不知道它的作用機(jī)制。直到1970年代以后，隨著腦神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，這一問題的答案才開始浮現(xiàn)。

安慰劑生物學(xué)的誕生千百年來，人類一直在使用各種天然產(chǎn)物來紓解疼痛。用得最早最廣的天然止痛劑是鴉片。據(jù)考證，早在五千多年前，中東兩河平原上的蘇美爾人就開始種植鴉片，供娛樂及藥用。嗎啡就是鴉片所含的一個主要活性成分，不僅具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，而且用后能使人產(chǎn)生欣快感，也正因此它極易造成上癮。嗎啡有強(qiáng)烈的抑制呼吸作用，過量使用嗎啡以及其它鴉片類毒品能造成死亡。對這些舍命吸毒的癮君子進(jìn)行急救的一種解藥名為納洛酮，它是嗎啡類物質(zhì)的拮抗劑。

1970年代初，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大腦神經(jīng)細(xì)胞表面有一種受體分子，可以識別嗎啡等鴉片類藥物，這種受體因此被命名為“鴉片類受體”。嗎啡就是通過與這個受體結(jié)合，阻斷大腦接收到的疼痛信號，降低疼痛的感覺。納洛酮的作用則是阻止嗎啡分子與受體的結(jié)合。1975年，蘇格蘭的一組研究人員發(fā)現(xiàn)，大腦本身也可以產(chǎn)生一類作用與嗎啡相似的物質(zhì)，稱為內(nèi)啡肽，其英文原名endorphin就是“內(nèi)源性嗎啡”（endogenous morphine）的縮寫。內(nèi)啡肽和嗎啡一樣，可以結(jié)合到鴉片類受體上，發(fā)揮止痛作用，造成欣快感。換句話說，它是我們的大腦自行產(chǎn)生的止痛劑。由此看來，識別內(nèi)啡肽的受體被命名為“鴉片類受體”，實在是本末倒置，這受體本是造物主設(shè)計出來識別內(nèi)源止痛劑的，嗎啡只不過是鳩占鵲巢罷了！

美國加州大學(xué)舊金山醫(yī)學(xué)院有個神經(jīng)生物學(xué)家萊文（Jon Levine），猜測安慰劑的止痛作用可能與內(nèi)啡肽有關(guān)。為了證實自己的猜想，他設(shè)計了一個實驗。萊文找來兩小時前剛拔過牙，正在經(jīng)歷疼痛的病人，首先給他們注射一針安慰劑，但告訴他們打的是止痛劑。注射后有一些病人的疼痛沒有改善，另一部分病人疼痛減輕。我們已經(jīng)知道，這些疼痛減輕的病人就是安慰劑應(yīng)答者，安慰劑效應(yīng)在他們身上發(fā)揮了作用；而疼痛沒有減輕的病人是安慰劑不應(yīng)者。

接下來就是這個實驗的關(guān)鍵部分。研究人員給所有病人再注射一針，這次用的是納洛酮。注射以后，安慰劑不應(yīng)者的疼痛沒有惡化，表明納洛酮本身不會造成疼痛；而安慰劑應(yīng)答者的疼痛則明顯加劇，達(dá)到和安慰劑不應(yīng)者相同的程度。這一結(jié)果表明，安慰劑效應(yīng)被納洛酮消除了。

已經(jīng)知道納洛酮是嗎啡的特異性拮抗劑，可以防止嗎啡和腦細(xì)胞的鴉片類受體結(jié)合，阻斷嗎啡的藥理作用?？墒沁@些病人并沒有注射過嗎啡，那么納洛酮起的作用是什么？唯一合理的解釋就是安慰劑效應(yīng)誘發(fā)大腦產(chǎn)生了內(nèi)源嗎啡——內(nèi)啡肽，正是這些內(nèi)啡肽減輕了患者的痛感，而納洛酮則阻斷了內(nèi)啡肽和嗎啡受體的結(jié)合。

1978年，萊文以“安慰劑止痛的機(jī)制”為標(biāo)題，在《柳葉刀》發(fā)表了他的發(fā)現(xiàn)[1]。萊文的結(jié)果很快被其它研究團(tuán)隊證實。這一工作的劃時代意義在于第一次從神經(jīng)生物學(xué)的角度，揭示了安慰劑效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。萊文的同行曾經(jīng)這樣評論:“安慰劑生物學(xué)由此誕生?！?/p>

大腦的獎賞系統(tǒng)隨著腦神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，特別是采用了正電子斷層掃描（PET）、功能性磁共振成像（fMRI）等非侵入性的影像技術(shù)以后，可以在無創(chuàng)的條件下實時觀察人腦皮層各部分的活動情況，神經(jīng)生物學(xué)家已經(jīng)能將大腦中掌管記憶、情緒、語言等不同功能的區(qū)域直接定位到大腦皮層的不同部位。這些研究發(fā)現(xiàn)，除了內(nèi)啡肽，大腦還能產(chǎn)生其它一些類似的、具有治療作用的內(nèi)源激素，分別通過相關(guān)的特異性神經(jīng)控制回路發(fā)揮作用。大名鼎鼎的多巴胺就是這類激素中的一個。

大腦是控制動物多種行為的神經(jīng)中樞。動物個體有兩種行為對整個種群特別重要：一是進(jìn)食，二是交配。進(jìn)食才能得到必須的營養(yǎng)，使個體生存、發(fā)育；交配才能產(chǎn)生后代，令種群延續(xù)。在進(jìn)化的過程中，通過自然選擇在動物體內(nèi)形成了一套機(jī)制：對有益的行為進(jìn)行獎賞，以鼓勵多多進(jìn)行。具體來說，就是在進(jìn)食或交配時，讓大腦中產(chǎn)生一類能激發(fā)快感的激素，稱為“快樂激素”，其中包括多巴胺、內(nèi)啡肽、5-羥色胺等等。這種獎賞機(jī)制的運(yùn)作涉及神經(jīng)系統(tǒng)中分別掌管不同功能的各部分，多巴胺等激素的一個功能就是在各部分之間傳遞信息，起協(xié)調(diào)作用，因此又稱為“神經(jīng)遞質(zhì)”（neurotransmitter）。

這套獎賞機(jī)制在人類也不例外?？追蜃釉缇驼f過，“飲食男女，人之大欲存焉。”美食、美聲、美色、美景，一切美好的事物，都能促使快樂激素分泌。適度的體育鍛煉、唱歌、跳舞，使人心情愉快，因為大腦知道從事這些活動有益身心健康，因此分泌出快樂激素來對我們進(jìn)行獎賞。

積極的心理狀態(tài)與健康的生理狀態(tài)就是在獎賞機(jī)制的作用下相輔相成的。反過來，如果缺乏理性的自制能力，一味追求毒品造成的欲仙欲死的病態(tài)快感，獎賞系統(tǒng)遭到毒品劫持，就會導(dǎo)致惡性循環(huán)，形成毒癮而不能自拔，一步步墮入萬劫不復(fù)的深淵。

與動物一樣，人腦獎賞機(jī)制也可以被先前的經(jīng)驗所觸發(fā)，也就是說，學(xué)習(xí)得到的條件反射也可以觸發(fā)獎賞機(jī)制。例如辣椒能刺激舌頭，造成疼痛。為了抑制這種痛感，大腦分泌能止痛的內(nèi)啡肽，在減輕舌頭疼痛的同時，制造了欣快的感覺——痛快！而我們則把這種快感與辣椒聯(lián)系起來。這就是嗜辣者進(jìn)了川菜館，看到菜單上的麻辣火鍋就食指大動，躍躍欲試的原因。

獎賞系統(tǒng)產(chǎn)生的快樂激素除了獎勵有益行為，還往往兼有其它重要的生理功能。而缺乏這些內(nèi)源激素則可能造成不同的疾病。例如，內(nèi)啡肽除了止痛，還與進(jìn)食、喝水、運(yùn)動、性交等活動有關(guān)；5-羥色胺的濃度太低則與抑郁癥有密切關(guān)系（參閱：返樸文章《為了發(fā)明治抑郁癥的良藥，研究者沒少抑郁》）。又如多巴胺，除了使人愉悅，還能影響學(xué)習(xí)、記憶，控制肌肉運(yùn)動。如果制造多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞遭到損傷，分泌的多巴胺減少，就會造成肢體震顫、僵硬、移動遲緩、失去平衡能力等癥狀，這就是帕金森癥——一種神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病。臨床上治療帕金森癥的常用藥物是左旋多巴，服用后藥物能進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，轉(zhuǎn)化成多巴胺，從而減輕癥狀。

臨床研究人員早已發(fā)現(xiàn)，用藥物治療帕金森癥時，病人對治療效果的期望能造成很強(qiáng)的安慰劑效應(yīng)，但其中的機(jī)制不明。2001年，加拿大神經(jīng)生物學(xué)家斯托賽爾（A. Jon Stoessl）用接受治療的帕金森癥病人進(jìn)行了一項雙盲對照試驗，在實驗過程中采用PET掃描，直接觀察大腦內(nèi)部受損的多巴胺活性區(qū)域發(fā)生了什么變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，安慰劑能顯著增加受試病人內(nèi)源多巴胺釋放的水平。

參加試驗的帕金森癥病人都知道藥物的療效，因此在用了安慰劑，但誤以為是用了藥物的情況下，依舊期待癥狀得到改善。斯托賽爾醫(yī)生因此得出結(jié)論：這種預(yù)期心理能促進(jìn)大腦制造多巴胺。這個重要的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《科學(xué)》（Science）上，它第一次把安慰劑效應(yīng)與大腦的獎賞系統(tǒng)聯(lián)系起來[2]。

當(dāng)我們求醫(yī)時，如果信任所看的醫(yī)生以及醫(yī)生提供的治療，就會產(chǎn)生對疾病痊愈的期望，這就在潛意識中向大腦發(fā)出心理暗示：疾病很快會被治好。大腦因此決定對我們求醫(yī)的行為進(jìn)行獎勵。于是獎賞系統(tǒng)中的特定部位被激活，分泌出內(nèi)啡肽、多巴胺等激素。這些快樂激素一方面使我們心情愉快，另一方面還能引起各種良性的生理反應(yīng)，減輕癥狀，促進(jìn)疾病痊愈。

“治標(biāo)”或“治本”……由于疼痛的嚴(yán)重程度主要依賴于患者的主觀感受和描述，因此常有人提出這樣的疑問：安慰劑效應(yīng)可以減輕患者的痛感，對于緩解疼痛癥狀確實有用；但對引起疼痛的基礎(chǔ)疾病，例如創(chuàng)傷和感染，或者癌癥這樣的器質(zhì)性病變，是否也有治療作用？換句話說，安慰劑效應(yīng)除了“治標(biāo)”，是否也能“治本”？

疼痛通常是炎癥反應(yīng)的一種表現(xiàn)。所謂炎癥，是免疫系統(tǒng)為了修復(fù)創(chuàng)傷，清除感染作出的保護(hù)性反應(yīng)。以病毒感染為例，免疫系統(tǒng)在探測到入侵病毒時，各種免疫細(xì)胞就被動員起來，大量復(fù)制擴(kuò)增，遷移到被感染的部位，根據(jù)各自的分工，分泌各種不同功能的細(xì)胞因子。有些細(xì)胞因子能直接抑制病毒核酸的復(fù)制；有些能調(diào)節(jié)被感染的宿主細(xì)胞的基因表達(dá)，使之進(jìn)入一種抗病毒狀態(tài)；有些能調(diào)集身體其它部位的免疫細(xì)胞，迅速奔赴戰(zhàn)場支援抗病毒之戰(zhàn)。有些免疫細(xì)胞，例如天然殺手細(xì)胞（NK細(xì)胞），還能直接將已被病毒感染的宿主細(xì)胞連同其中的病毒一起殺死。這一系列反應(yīng)表現(xiàn)在臨床上，就是我們觀察到的紅、腫、熱、痛。免疫系統(tǒng)通過這樣的炎癥反應(yīng)就有可能清除病毒，使患者恢復(fù)健康。

然而炎癥反應(yīng)是一柄雙刃劍，既能消滅病毒，也可能對人體自身組織造成損害。萬一免疫系統(tǒng)的反應(yīng)過度，形成所謂“炎癥風(fēng)暴”或“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，就能造成多種器官組織的大面積破壞和功能衰竭，危及生命。2020年初開始暴發(fā)流行的新型冠狀病毒引起的COVID-19重癥疾病就是這樣發(fā)生的。

免疫系統(tǒng)如有異常，還可能將自身的健康組織誤認(rèn)為是外來入侵者，發(fā)動炎癥反應(yīng)加以破壞，這就造成各種自身免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等等。除此之外，慢性炎癥反應(yīng)還和心血管疾病、2型糖尿病、失智等有關(guān)。最新的研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)的正常功能還可能有助于防止發(fā)生抑郁，維護(hù)心理健康[3]。

免疫系統(tǒng)除了保護(hù)身體對抗感染，還能監(jiān)控正常細(xì)胞中發(fā)生的致癌突變，將這樣的突變細(xì)胞及時清除，把癌癥消滅在萌芽狀態(tài)。

免疫系統(tǒng)的各種器官和身體的其它器官一樣，也受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制。由此不難想象，植根于大腦的各種心理活動，包括與安慰劑效應(yīng)有關(guān)的心理活動，有可能通過神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)的信號影響免疫系統(tǒng)的功能。

臨床研究早已發(fā)現(xiàn)，抑郁、焦慮等心理狀態(tài)會增加人體對傳染病的易感程度，而積極樂觀的情緒可以促進(jìn)身體健康，包括心血管系統(tǒng)的健康和被病原體感染后的康復(fù)。研究人員相信，這種心理健康與生理健康的聯(lián)系就是通過安慰劑效應(yīng)實現(xiàn)的，對健康的正面期望可以加速病人的康復(fù)。

如前所述，臨床試驗已經(jīng)證實，帕金森癥患者對治療效果的期望可以激活大腦的獎賞系統(tǒng)，釋放多巴胺，使癥狀減輕。那么安慰劑效應(yīng)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、增強(qiáng)抗感染能力的假設(shè)，是不是也可以用實驗來驗證？

實驗說了算！2016年，以色列的一組神經(jīng)生物學(xué)家精心設(shè)計了一項用小鼠進(jìn)行的實驗，人為刺激小鼠大腦的獎賞系統(tǒng)，然后檢查小鼠抵抗細(xì)菌感染的免疫功能是否發(fā)生變化[4]。

實驗的第一步，是給小鼠大腦中負(fù)責(zé)合成多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞裝上一個開關(guān)，讓研究人員能控制細(xì)胞釋放多巴胺。這個開關(guān)是一個特別設(shè)計的蛋白質(zhì)分子，橫跨細(xì)胞膜的兩面。露在細(xì)胞外面的一端是一個受體，可以識別一種名為CNO的藥物分子。一旦有CNO結(jié)合到受體上，即可觸動開關(guān)，細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的開關(guān)另一端就發(fā)出刺激信號，使細(xì)胞產(chǎn)生多巴胺。

這個開關(guān)是怎樣裝上的？研究人員先構(gòu)建編碼這個蛋白質(zhì)開關(guān)分子的基因，將它插進(jìn)一種可以感染神經(jīng)細(xì)胞的病毒基因組中，得到一個重組病毒載體，然后用顯微注射，把病毒載體直接注射到大腦中的腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）——獎賞系統(tǒng)中一個能制造多巴胺的區(qū)域。病毒載體感染了VTA的神經(jīng)細(xì)胞，把開關(guān)蛋白質(zhì)基因帶進(jìn)細(xì)胞，指導(dǎo)合成開關(guān)蛋白質(zhì)分子。這些分子自行插進(jìn)細(xì)胞膜，安裝開關(guān)的任務(wù)就此完成。

下一步，研究人員給小鼠注射藥物CNO，然后觀察小鼠行為的變化。CNO分子通過血流進(jìn)入大腦VTA區(qū)，結(jié)合到受體上，觸發(fā)開關(guān)，使細(xì)胞產(chǎn)生多巴胺。這些實驗用鼠養(yǎng)在兩個相連的小室中，可以在兩室之間自由移動。未注射CNO之前，小鼠來回游蕩于兩個小室，在每個室內(nèi)待的時間基本相同。而注射了CNO以后，小鼠在哪個小室接受注射，在那里待的時間就比在另一室久。為什么？因為藥物激活了VTA區(qū)，啟動了獎賞機(jī)制，小鼠在哪里注射了藥物，就在那里待得更爽，舍不得離開。此外，與不接受注射的對照小鼠相比，VTA區(qū)激活的小鼠與同伴的社交行為也增加了，因為快樂激素使它們變得友善了！

至此，研究人員已經(jīng)實現(xiàn)了以人工干預(yù)精準(zhǔn)啟動獎賞機(jī)制。萬事俱備，可以開始收集最關(guān)鍵的實驗數(shù)據(jù)了。研究人員首先給實驗鼠注射CNO，激活VTA區(qū)，24小時后檢查小鼠的各種免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它們的活性提高了。此時用細(xì)菌感染小鼠，這些免疫細(xì)胞殺死細(xì)菌的能力明顯增強(qiáng)，小鼠體內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量顯著降低。此外，獎賞系統(tǒng)被激發(fā)后，針對細(xì)菌的保護(hù)性抗體水平也提高了。這些結(jié)果清楚地證明，激活獎賞系統(tǒng)可以增強(qiáng)小鼠免疫系統(tǒng)對抗病原體感染的能力。

由于安慰劑效應(yīng)就是通過對病愈的期待心理激發(fā)獎賞系統(tǒng)而實現(xiàn)的，這項研究的結(jié)果表明，安慰劑效應(yīng)對于由病原微生物感染造成的疾病也有一定的治療作用。

2018年，同一組研究人員又發(fā)表了另一篇重量級文章：他們采用類似的實驗系統(tǒng)，在帶有肺癌和黑色素瘤的小鼠模型中，通過激活大腦的獎賞系統(tǒng)，增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)的抗腫瘤功能，使癌瘤縮小[5]。雖然相同的實驗不可能在人體中進(jìn)行，這個動物實驗的結(jié)果已經(jīng)很好地解釋了臨床上觀察到的現(xiàn)象：樂觀的心態(tài)有助于延長癌癥患者的存活時間。

這些成果表明，安慰劑效應(yīng)是以大腦獎賞系統(tǒng)的激活為基礎(chǔ)的。大腦本身的結(jié)構(gòu)與功能為安慰劑效應(yīng)提供了必要的平臺。醫(yī)生在臨床實踐中能否利用這一條件來增強(qiáng)治療效果？

（待續(xù)）

主要參考資料

· Finniss DG. Placebo Effects: Historical and Modern Evaluation. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 1‐27.

· Hashmi JA. Placebo Effect: Theory, Mechanisms and Teleological Roots. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 233-53.

· Evans D. Placebo: mind over matter in modern medicine. London: HarperCollins Publishers, 2004.

· Vance E. Suggestible You: The Curious Science of Your Brain's Ability to Deceive, Transform, and Heal. Washington DC: National Geographic Partners, 2016.

參考文獻(xiàn)

[1] Levine JD et al. The mechanism of placebo analgesia. Lancet. 1978; 2: 654-7.

[2] de la Fuente-Fernández R et al. Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson's disease. Science. 2001; 293: 1164-6.

[3] Pappalardo JL et al. Transcriptomic and clonal characterization of T cells in the human central nervous system. Sci Immunol. 2020；5: eabb8786.

[4] Ben-Shaanan TL et al. Activation of the reward system boosts innate and adaptive immunity. Nat Med. 2016; 22: 940-4.

[5] Ben-Shaanan TL et al. Modulation of anti-tumor immunity by the brain's reward system. Nat Commun. 2018; 9: 2723.