青蒿素新功效，有望治療這種常見病

2015年，屠呦呦團隊因從中藥中分離出青蒿素并將其應(yīng)用于瘧疾治療，摘取了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

2021年，世界衛(wèi)生組織宣布中國通過消除瘧疾認證，中國成為世衛(wèi)組織西太平洋區(qū)域三十多年來第一個獲得無瘧疾認證的國家。被譽為“中國神草”的青蒿素，每年都在挽救全球無數(shù)瘧疾患者。

轉(zhuǎn)眼三年之后，復(fù)旦大學團隊在Science雜志發(fā)論文，揭示了青蒿素在治療多囊卵巢綜合征方面的潛力。

撰文 | 路飛

2024年6月13日，復(fù)旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院團隊聯(lián)合復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院團隊，合作在《科學》（Science）雜志上在線發(fā)表了關(guān)于青蒿素研究的最新成果——《青蒿素類衍生物可通過增強LONP1-CYP11A1互作治療多囊卵巢綜合征》（Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction），研究團隊發(fā)現(xiàn)青蒿素類衍生物能夠顯著改善多囊卵巢綜合征的疾病表型。

論文發(fā)表頁面

站在巨人的肩膀上

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是最常見的生殖內(nèi)分泌紊亂疾病之一，也是育齡期女性不孕的罪魁禍首，全球發(fā)病率約為10%-13%。

根據(jù)2003年鹿特丹發(fā)布的診斷標準，滿足以下三種特征的其中兩項，即可確診為PCOS：一是不排卵或偶發(fā)性排卵，即無月經(jīng)或月經(jīng)周期紊亂；二是高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)；三是卵巢呈現(xiàn)多囊樣改變。其中雄激素升高是最典型的癥狀之一，也是導(dǎo)致患者卵泡發(fā)育受損、排卵異常的直接誘因，降低PCOS患者的雄激素水平是目前治療PCOS的主要方式。

此外，PCOS患者往往伴有肥胖、胰島素抵抗及糖尿病代謝異常，隨著疾病的發(fā)展，還會引起心腦血管疾病、生殖系統(tǒng)腫瘤以及精神性障礙等疾病，對女性生殖生育和生命健康帶來了嚴重威脅。

然而，學界尚未理清PCOS發(fā)病誘導(dǎo)機制，臨床上只能對癥下藥，多使用聯(lián)合口服避孕藥以降低高雄激素血癥，但并不能改善不孕癥以及多囊卵巢的形態(tài)?？偠灾?，治療效果并不理想。

青蒿素是來源于黃花蒿的倍半萜內(nèi)酯化合物，由于其療效穩(wěn)定且副作用小，臨床上一直將其作為一線抗瘧疾藥物使用。瘧疾是一種經(jīng)按蚊叮咬而感染瘧原蟲所引起的蟲媒傳染病，而PCOS是誘因機制尚不明確的生殖內(nèi)分泌紊亂疾病，乍一看，瘧疾和PCOS兩者是八竿子打不著的關(guān)系，研究人員是如何發(fā)揮奇思妙想，將青蒿素與PCOS聯(lián)系在一起的呢？

“這主要得益于站在巨人的肩膀上?！痹擁椦芯康牡谝蛔髡邚?fù)旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院副教授劉洋告訴《返樸》。大概從2016年開始萌生了啟動這項研究的想法，彼時他正在復(fù)旦大學讀博后，掛靠在復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，研究脂肪細胞的發(fā)育及代謝調(diào)控相關(guān)方向。在個人研究領(lǐng)域與臨床常見女性生殖疾病之間找到結(jié)合點進而解決臨床問題，是劉洋的初心所在。

劉洋的博士生導(dǎo)師——湯其群教授，一直深耕于脂肪細胞的研究。學界將脂肪組織分為三種類型，白色脂肪負責儲存能量，棕色和米色脂肪可以將營養(yǎng)物質(zhì)代謝產(chǎn)生的能量轉(zhuǎn)化成熱能，用于維持體溫。人體內(nèi)經(jīng)典的棕色脂肪只出現(xiàn)在嬰幼兒時期，而米色脂肪主要分布于成年人體內(nèi)，棕色脂肪的激活和白色脂肪的米色化，可以促進機體能量消耗，一直被視為抵抗肥胖的有效策略。由此，如何激活白色脂肪的米色化進而改善代謝，成為領(lǐng)域內(nèi)的前沿問題。

2015年，屠呦呦教授獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，青蒿素一時間成為學界研究的香餑餑。2016年，湯其群教授團隊在Cell Research發(fā)表論文，通過系統(tǒng)篩選了促進白色脂肪米色化的小分子化合物，發(fā)現(xiàn)青蒿素類衍生物——青蒿素甲醚（ATM）能夠促進白色脂肪米色化，同時增強棕色脂肪的功能，對肥胖誘導(dǎo)的代謝綜合征發(fā)揮了很好的預(yù)防和治療作用。

同年，PNAS期刊上發(fā)表了棕色脂肪移植能夠治療多囊卵巢綜合征的重要工作，發(fā)現(xiàn)通過在PCOS模型大鼠體內(nèi)移植外源性棕色脂肪組織（BAT）之后，內(nèi)源性BAT被顯著激活，胰島素抵抗明顯改善，規(guī)律性排卵恢復(fù)，受孕率提高。需要補充說明的是，此前已有研究表明PCOS患者體內(nèi)棕色脂肪功能異常，進而出現(xiàn)胰島素抵抗等代謝紊亂癥狀。換句話說，棕色脂肪組織對PCOS治療舉足輕重。

這兩篇文章給研究團隊指引了一個方向，青蒿素是否能夠影響PCOS的發(fā)生發(fā)展呢？

抽絲剝繭，乘勝追擊

青蒿素類衍生物抑制PCOS發(fā)生的分子機制

為了研究青蒿素對PCOS是否有治療作用，研究團隊采用了外源雄激素——脫氫表雄酮（DHEA）構(gòu)建了PCOS樣小鼠及大鼠模型，同時團隊也采用了胰島素和人絨毛膜促性腺激素hCG構(gòu)建了另一種PCOS樣大鼠模型，并使用青蒿素類衍生物蒿甲醚（ATM）處理上述模型。

實驗結(jié)果讓研究團隊非常興奮，無論是腹腔注射還是口服，ATM都能夠顯著抑制血清雄激素水平，改善PCOS樣動物模型的發(fā)情周期，降低卵巢中囊狀卵泡的數(shù)量，并且能夠提高PCOS樣大鼠的生育能力。

那么，蒿甲醚是通過何種機制降低雄激素水平的呢？團隊帶著這些問題進一步研究。

下丘腦-垂體-卵巢軸在類固醇激素生成中發(fā)揮著重要的神經(jīng)內(nèi)分泌作用，卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）是控制類固醇激素合成的上游激素。以此為切入點，研究團隊探究了ATM是否直接參與控制雄激素合成的上游激素。然而在PCOS樣模型中，無論是腹腔給藥還是口服給藥，ATM對FSH和LH均無影響，這表明ATM不是通過改變促性腺激素的生成進而調(diào)控雄激素。

團隊進一步假設(shè)ATM可能直接通過靶向卵巢來調(diào)節(jié)睪酮水平。為了驗證這一想法，研究團隊測定了卵巢卵泡膜間質(zhì)細胞上清液中的類固醇激素。實驗表明，青蒿素類衍生物抑制了卵巢卵泡膜間質(zhì)細胞的類固醇生成過程和隨后的雄激素合成。為了進一步探究青蒿素衍生物誘導(dǎo)雄激素合成減少的細胞途徑，團隊對ATM處理前后分離得到的卵泡膜間質(zhì)細胞進行了基于質(zhì)譜的相對定量蛋白質(zhì)組學分析，發(fā)現(xiàn)CYP11A1是ATM誘導(dǎo)下調(diào)最顯著的蛋白。CYP11A1能夠催化膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮，是雄性激素合成的限速酶。為了驗證蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)，研究團隊檢測了小鼠和大鼠卵泡膜間質(zhì)細胞中類固醇激素合成酶的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青蒿素類衍生物能夠劑量依賴性地下調(diào)CYP11A1蛋白。而在CYP11A1缺失的細胞中，青蒿素類衍生物無法進一步抑制雄激素合成，表明其通過下調(diào)CYP11A1蛋白進而抑制雄激素合成。

青蒿素衍生物對CYP11A1的調(diào)控機制又是如何呢？研究團隊使用了免疫共沉淀結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)（IP-MS）鑒定了ATM處理下CYP11A1的相互作用蛋白，基于IP-MS數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)了青蒿素類衍生物能夠促進LONP1與CYP11A1蛋白相互作用。LONP1是AAA+的線粒體蛋白酶，通過利用ATP水解來降解錯誤折疊或氧化的蛋白質(zhì)，在線粒體中蛋白質(zhì)質(zhì)量控制中至關(guān)重要。研究團隊發(fā)現(xiàn)LONP1能夠響應(yīng)青蒿素類衍生物進而降解CYP11A1，從而抑制卵巢雄激素的合成。

推廣大規(guī)模臨床實驗

在嚙齒類動物上的實驗揭示了青蒿素衍生物具有治療PCOS癥狀的功效，隨后研究團隊招募了19名PCOS患者，開展臨床研究。參與受試的患者口服雙氫青蒿素（40mg,每日3次）持續(xù)治療12周。

實驗前，所有患者在均有高雄激素血癥、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、多囊卵巢表現(xiàn)。實驗后，所有參與者均未觀察到任何副作用。雙氫青蒿素治療顯著降低了PCOS患者的血清睪酮水平?？姑缋帐瞎芗に兀╝nti-Müllerianhormone，AMH）主要由卵巢中竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞產(chǎn)生，PCOS患者AMH通常較高，而雙氫青蒿素處理顯著降低了血清AMH。此外，12名PCOS患者在治療后恢復(fù)了規(guī)律的月經(jīng)周期?？傊?，雙氫青蒿素有效地改善了高雄激素血癥，改善了多囊卵巢形態(tài)，并有助于PCOS患者月經(jīng)的正?；?。

Science同期發(fā)表了瑞典卡羅林斯卡學院Elisabet Stener-Victorin教授題為“Remedy hope for polycystic ovary syndrome”的專評，認為該研究為PCOS治療提供了新的希望。

“雖然使用外源雄激素造模是業(yè)內(nèi)慣用的操作辦法，但這些模型都不能完全復(fù)制女性PCOS的復(fù)雜情況。本研究使用了圍青春期DHEA模型，可以使PCOS樣小鼠表現(xiàn)出血清睪酮水平升高，發(fā)情周期不規(guī)律和多囊卵巢形態(tài)。然而，該模型也表現(xiàn)出包括高泌乳素血癥在內(nèi)的其他內(nèi)分泌疾病，因此它不能完全反映女性PCOS的特征?！北M管團隊頂刊上岸，劉洋心中對研究的局限仍然“耿耿于懷”，發(fā)展更好地反映人體PCOS發(fā)病的動物模型也是領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的問題。

“團隊目前正在進一步優(yōu)化雙氫青蒿素的使用劑量和用藥時間，后續(xù)計劃開展更大規(guī)模的臨床研究?！眲⒀蟊硎荆霸诟纳芇COS女性臨床癥狀的基礎(chǔ)上，團隊未來也將進一步關(guān)注PCOS患者的生育能力，以期為育齡期女性解決生育難題提供解決辦法。”

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