新發(fā)現(xiàn)!這個細(xì)胞可以修復(fù)肝損傷!

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我國是全球肝病流行率最高的國家,每年約有 30 萬~40 萬人死于肝病。肝衰竭是肝病患者死亡的重要原因之一。雖然肝臟在受損后具有再生能力,但在急性肝衰竭(ALF)的情況下,這種再生能力往往是杯水車薪,緊急肝移植成為唯一的治療選擇。

而供體短缺又嚴(yán)重限制了肝移植的臨床應(yīng)用,每年只有不到 1% 的患者能夠接受肝移植手術(shù)。因此,我們迫切需要有效的促再生療法,以增強(qiáng)肝臟固有的再生和修復(fù)能力。

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為了促進(jìn)對人類肝臟再生的理解,來自蘇格蘭愛丁堡大學(xué)的研究人員通過單核 RNA 測序等前沿技術(shù),解構(gòu)了人類肝臟再生的過程,并發(fā)現(xiàn)了一種負(fù)責(zé)修復(fù)受損肝臟組織的細(xì)胞,即 ANXA2 陽性遷移性肝細(xì)胞亞群(ANXA2+ migratory hepatocyte subpopulation)。

相關(guān)論文于 2024 年 5 月 1 日在線發(fā)表在《自然》(Nature) 雜志上,接下來就讓我們一起探索肝臟再生的奧秘吧!

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蘇格蘭愛丁堡大學(xué)的研究人員發(fā)表解析人類肝臟再生的論文。圖片來源:《自然》雜志官網(wǎng)

多模式解構(gòu)人類肝臟再生

通過篩選來自急性肝衰竭和慢性肝病患者的人肝移植樣本,研究人員發(fā)現(xiàn),對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝衰竭(APAP-ALF)表現(xiàn)出肝細(xì)胞的顯著增殖。

在結(jié)構(gòu)上,對乙酰氨基酚中毒可導(dǎo)致肝細(xì)胞融合性壞死,并從肝小葉中心周圍靜脈區(qū)向外延伸。與殘余活區(qū)(RVR)相比,壞死周圍區(qū)(PNR)的肝細(xì)胞增殖顯著增加。

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對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝衰竭的肝小葉壞死模式。圖片來源:改編自參考文獻(xiàn)[3]

為了解構(gòu)人類的肝臟再生,研究人員采用多模式的方法,包括單核 RNA 測序(snRNA-seq)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)(ST)和多重單分子熒光原位雜交(MsmFISH),建立了人類肝臟再生的單細(xì)胞泛譜系圖譜,揭示了在對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝衰竭中,殘留的人肝細(xì)胞表現(xiàn)出功能可塑性,來彌補(bǔ)中央靜脈周圍肝細(xì)胞的大量損失。

發(fā)現(xiàn)新大陸

ANXA2 陽性遷移性肝細(xì)胞亞群

肝細(xì)胞補(bǔ)充是肝臟再生的關(guān)鍵過程。鑒于此,研究人員重點(diǎn)關(guān)注了單核 RNA 測序數(shù)據(jù)集中的肝細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個獨(dú)特的 ANXA2 陽性肝細(xì)胞亞群,且該亞群在對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝衰竭肝臟中數(shù)量顯著增加,并表現(xiàn)出遷移形態(tài),具有膜皺褶和延伸的片狀足。

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對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝衰竭中 ANXA2 陽性肝細(xì)胞顯著增多,具有遷移形態(tài)。圖片來源:改編自參考文獻(xiàn)[3]

此外,研究人員也在對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝損傷小鼠模型中觀察到了 ANXA2 陽性肝細(xì)胞亞群,其模式與在人類中發(fā)現(xiàn)的相似,這也讓研究人員能夠利用小鼠模型更詳細(xì)地研究肝臟再生的動力學(xué)。

先增殖還是先愈合?這是一個問題

通過觀察對乙酰氨基酚誘導(dǎo)小鼠肝損傷后肝臟再生的動態(tài)過程,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)傷口閉合和肝細(xì)胞增殖之間存在時間差:肝細(xì)胞壞死在對乙酰氨基酚處理 36 小時達(dá)到峰值,并于 48 小時下降超過 50% ,而肝細(xì)胞增殖則在 72 小時才達(dá)到峰值,這表明,肝臟的傷口愈合是先于肝細(xì)胞增殖的。

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肝臟傷口閉合和肝細(xì)胞增殖的時間曲線(圖片來源:改編自參考文獻(xiàn) 3)

那么肝臟的傷口是如何快速閉合的呢?通過標(biāo)記增殖的肝細(xì)胞,研究人員發(fā)現(xiàn),中央靜脈附近壞死區(qū)域的大多數(shù)肝細(xì)胞并非新增殖的,難道遷移的細(xì)胞群?

肝臟傷口是怎么閉合的?

細(xì)胞遷移!

為了一探究竟,研究人員用 4D 活體顯微鏡研究了對乙酰氨基酚誘導(dǎo)肝損傷后肝細(xì)胞是否在體內(nèi)發(fā)生遷移。

結(jié)果發(fā)現(xiàn),在 ANXA2 陽性肝細(xì)胞出現(xiàn)的時候(肝損傷后 36~42 小時),肝細(xì)胞片發(fā)生了集體遷移,靠近傷口的肝細(xì)胞前緣形成了的膜褶皺和片狀足,成像期間壞死面積減少 19.4% 。

壞死周圍區(qū)(PNR)肝細(xì)胞的移動性顯著大于殘余活區(qū)(RVR)中的肝細(xì)胞。這表明,肝損傷后傷口愈合的主要原因就是肝細(xì)胞遷移!

肝細(xì)胞中的 ANXA2 調(diào)節(jié)傷口閉合

ANXA2 基因是人類和小鼠遷移肝細(xì)胞的關(guān)鍵標(biāo)志物,先前的研究也表明 ANXA2 在其他疾病環(huán)境中調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移。

為了確定 ANXA2 基因在對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的小鼠肝損傷中的功能作用,研究人員在體內(nèi)特異性地敲低了肝細(xì)胞中的 Anxa2 基因,結(jié)果發(fā)現(xiàn)壞死周圍區(qū)(PNR)的肝細(xì)胞沒有發(fā)生遷移,肝臟傷口無法閉合。這說明,肝細(xì)胞 ANXA2 的表達(dá)調(diào)節(jié)了對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝損傷再生過程中肝細(xì)胞遷移和傷口愈合。

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Anxa2 敲低后肝臟傷口無法閉合(虛線標(biāo)注為壞死區(qū))(圖片來源:改編自參考文獻(xiàn) 3)

至此,我們終于明白了肝臟再生的過程:對乙酰氨基酚造成肝損傷后,ANXA2 陽性遷移性細(xì)胞群一馬當(dāng)先,迅速封閉傷口,隨后其他肝細(xì)胞開始快速增殖,恢復(fù)肝臟結(jié)構(gòu)。

這聽起來是不是和皮膚的傷口愈合很像?是的,表皮屏障的快速重建對于阻止病原體的入侵至關(guān)重要,肝臟傷口的快速愈合也有利于恢復(fù)腸-肝屏障,防止細(xì)菌傳播導(dǎo)致膿毒癥和多器官衰竭。

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ANXA2 陽性“領(lǐng)導(dǎo)”肝細(xì)胞快速閉合肝臟傷口(圖片來源:改編自參考文獻(xiàn) 3)

結(jié)語

在古希臘神話中,為人類盜取文明之火的普羅米修斯被惡鷹啄食肝臟,次日他的肝臟又重新長了出來,可見很早之前人類就發(fā)現(xiàn)了肝臟強(qiáng)大的再生能力。

但時至今日,肝臟再生的秘密也沒有被完全揭開。在這項(xiàng)研究中,我們看到了肝臟再生的一個意想不到的方面,這為促進(jìn)正常肝臟微結(jié)構(gòu)快速重建和開發(fā)腸-肝屏障修復(fù)的療法提供了新思路,讓我們期待著這些研究成果早日應(yīng)用于臨床!

參考文獻(xiàn)

[1] Xiao, J., et al., Global liver disease burdens and research trends: Analysis from a Chinese perspective. J Hepatol, 2019. 71(1): p. 212-221.

[2] Michalopoulos, G.K. and B. Bhushan, Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2021. 18(1): p. 40-55.

[3] Matchett, K.P., et al., Multimodal decoding of human liver regeneration. Nature, 2024. 630(8015): p. 158-165.

[4] Kpetemey, M., et al., MIEN1, a novel interactor of Annexin A2, promotes tumor cell migration by enhancing AnxA2 cell surface expression. Mol Cancer, 2015. 14: p. 156.

[5] Babbin, B.A., et al., Annexin 2 regulates intestinal epithelial cell spreading and wound closure through Rho-related signaling. Am J Pathol, 2007. 170(3): p. 951-66.

[6] Headon, D., Reversing stratification during wound healing. Nat Cell Biol, 2017. 19(6): p. 595-597.

策劃制作

出品丨科普中國

作者丨李玉歡 吉林大學(xué)

監(jiān)制丨中國科普博覽

責(zé)編丨楊雅萍

審校丨徐來、林林

評論
傳承解惑
大學(xué)士級
這一成果對再生醫(yī)學(xué)研究具有重要意義,也為肝損傷治療提供了新的思路和方法,我們期待著這項(xiàng)技術(shù)在未來能夠更好地造福人類健康。
2024-07-03
科普5f0d22ea
少傅級
雖然肝臟在受損后具有再生能力,但在急性肝衰竭的情況下,這種再生能力往往是杯水車薪,緊急肝移植成為唯一的治療選擇。
2024-07-03
演繹無限精彩
大學(xué)士級
這一新發(fā)現(xiàn),揭示了的細(xì)胞如何遷移到肝臟中的受損部位,從而為人們了解肝臟自我修復(fù)的方式提供了新的視角,或?qū)⒓铀侔l(fā)現(xiàn)肝病患者急需的新療法。
2024-07-03