高效跨越血腦屏障？無法治愈的腦部疾病即將迎來突破

作者：徐斯佳 京都大學醫(yī)學院博士

遺傳性腦部疾病，如阿爾爾茲海默癥和亨廷頓病等，通常是由腦細胞的基因缺陷或變異引起的，這些變異會導致大腦發(fā)育或功能異常。雖然傳統(tǒng)的藥物和手術治療可以緩解癥狀，但往往無法治愈這些疾病。近年來，基因層面的治療備受期待。但由于大腦有一種叫血腦屏障的保護機制，會嚴格限制出入腦組織的物質，這使得基因治療的分子工具很難到達腦細胞。長期以來這一直是治療腦部疾病的主要挑戰(zhàn)。

在5月16日發(fā)表于《Science》雜志的一篇新研究中，來自美國博德研究所的Ben Deverman團隊展示了他們開發(fā)的一種新型載體，能有效穿透血腦屏障，向大腦高效地遞送用于治療的健康基因。這項技術有望突破目前腦部基因治療的瓶頸。這到底是怎么回事呢？

細胞DNA中的基因是產(chǎn)生各種功能性蛋白質的藍圖。腦細胞的基因缺陷和突變可能導致異常蛋白的產(chǎn)生和堆積，使大腦功能紊亂。

基因治療是一種通過修復、替換病變基因或補充健康的基因來治療疾病的技術。

為了進入細胞內部實施治療，需要用到一種叫載體的工具。載體，顧名思義，它們就像裝載著健康基因的微型貨車，可以穿越細胞膜，將用于治療的分子送到細胞內部。

腺相關病毒(簡稱AAV) 是FDA( 美國食品藥品監(jiān)督管理局) 批準的一類常用的基因治療載體。人們在設計這類載體的時候，利用了病毒感染細胞的天然機制。細胞表面有多種受體蛋白，用來接收外部的信號分子。病毒能夠與這些受體結合，借此機會穿越細胞膜進入細胞內部，然后釋放出包裹在外殼里的病毒基因進行復制。而這種進入細胞的功能正是基因治療所需要的。

較之其他病毒，經(jīng)改造后的AAV安全溫和，并仍然能有效進入特定細胞，遞送基因，因此被用作載體。AAV載體有多個版本，分別被用于不同器官的基因治療。2009年首次發(fā)現(xiàn)了能穿越血腦屏障的AAV9型載體。它被FDA批準用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，但其實它及其后續(xù)的改良版本對大腦的遞送效率仍然比較低。

血腦屏障是大腦和循環(huán)系統(tǒng)之間的一種生物屏障。它由緊密相連的血管內皮細胞、平滑肌細胞和膠質細胞等組成。這個屏障對于進出大腦的物質有嚴格的選擇性，通常只允許小分子物質如氧氣、葡萄糖和氨基酸以及某些脂溶性物質通過。這能保護大腦免受血液循環(huán)中的大量代謝物和絕大多數(shù)病原體的侵害，但同時也將許多治療手段拒之門外。

長期以來，研究人員用動物實驗篩選能有效穿越血腦屏障的新載體。盡管有時取得成功，但換一個物種效果就大打折扣。

為了找到更有可能在人體內有效的載體，博德研究所的團隊調整了策略，直接針對人類血腦屏障中的受體進行AAV的篩選和改造，并選定了轉鐵蛋白受體。這是一種在血腦屏障中密集表達的受體，也是用抗體藥物靶向治療大腦疾病的關鍵分子。

由于病毒通過其外殼與目標受體結合，研究人員從基于AAV9的病毒外殼庫中進行篩選。他們在初步選中的外殼上加入了一段能被轉鐵蛋白受體識別的基因序列，最終設計出了一種能特異性結合人類轉鐵蛋白受體，并且能增強大腦內皮細胞的跨膜轉運能力的新型AAV外殼。

為了進一步確認新載體在生物體內的效果，研究人員將它注射到一種”人源化小鼠”體內。這種小鼠轉鐵蛋白受體基因被替換成了人類的版本，從而更好地模擬人類血腦屏障的特性。實驗結果發(fā)現(xiàn)，新型AAV在小鼠腦中的含量比傳統(tǒng)AAV9高出40-50倍，并且在大腦中擴散得很好，能有效到達大部分神經(jīng)元和星形膠質細胞。

研究團隊進一步嘗試用新載體將健康的GBA1基因傳遞到小鼠大腦中。GBA1基因的突變與帕金森病和戈謝病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病緊密相關。實驗結果顯示，使用新型AAV載體傳遞的GBA1基因在小鼠腦中的表達量是使用AAV9的30倍，并且分布廣泛

高效的腦內遞送和廣泛分布這兩個特性對于治療阿爾茲海默癥、帕金森病這種全腦性疾病非常重要。

接下來，這種新型載體還需進行臨床測試。如果它在人體中也展現(xiàn)出良好的效果，將有望大幅提高許多患者的生活質量。

原文：
Huang Q, Chan KY, et al. An AAV capsid reprogrammed to bind human transferrinreceptor mediates brain-wide gene delivery. Science. Online May 16, 2024. DOI:10.1126/science.adm8386.

本文為科普中國·創(chuàng)作培育計劃扶持作品

作者：徐斯佳

審核：李翀 清華大學臨床醫(yī)學院科研辦主任 副教授

出品：中國科協(xié)科普部

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