JACS：內(nèi)烯烴的選擇性烯丙基C-H氧化反應(yīng)

導(dǎo)讀

近日，美國德克薩斯大學(xué)達拉斯分校（The University of Texas at Dallas）Vladimir Gevorgyan課題組發(fā)展了一種內(nèi)烯烴的區(qū)域選擇性和非對映選擇性烯丙位C-H氧化反應(yīng)，其通過光催化生成芳基自由基來對烯烴進行均裂活化，可以有效改善已有方法的局限性。此轉(zhuǎn)化利用羧酸、酚類和其他親核試劑可以實現(xiàn)與具有不同取代模式和電性的烯烴進行偶聯(lián)。值得注意的是，環(huán)取代的烯烴可以以高區(qū)域選擇性和立體選擇性的方式實現(xiàn)官能團化，從而為復(fù)雜分子骨架的合成提供了一種便利的方法。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c06421。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

烯丙基醚和羧酸酯是有機分子中重要的結(jié)構(gòu)骨架。特別是，支鏈烯丙醚和羧酸酯經(jīng)常出現(xiàn)在天然產(chǎn)物、生物活性分子和FDA批準(zhǔn)的藥物中（Scheme 1a）。因此，化學(xué)家們開發(fā)了各種方法來合成支鏈烯丙位氧官能團化的分子。在這其中，鈀催化的Tsuji-Trost反應(yīng)是最強大、最穩(wěn)健的方法之一，在合成過程中具有高水平的區(qū)域控制和立體控制，且應(yīng)用廣泛（Scheme 1b, 左邊）。然而，制備在烯丙位上連有離去基團的預(yù)官能團化烯烴通常需要額外的合成步驟，這限制此方法的應(yīng)用范圍。因此，實現(xiàn)烯烴的烯丙位直接C-H官能團化已成為一個廣泛關(guān)注的話題。近些年來，化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展了端烯與羧酸、醇和其它氧親核試劑（如酮肟）的偶聯(lián)，且通常會得到線性產(chǎn)物。然而，在更常見且更重要的內(nèi)烯烴方面取得的進展要少得多（Scheme 1b, 右邊）。雖然非官能團化的烯烴，例如環(huán)己烯，通常被用作底物參與反應(yīng)。但更復(fù)雜的烯烴的轉(zhuǎn)化則遇到很多挑戰(zhàn)，如較差的官能團耐受性和產(chǎn)物分解等。此外，這些方法通常依賴于親電的Pd(II)催化劑來活化烯丙位的C-H鍵，因此使缺乏電子底物的轉(zhuǎn)化更具挑戰(zhàn)性。對于親核偶聯(lián)配偶體，通常利用羧酸（如乙酸）以溶劑的形式來是實現(xiàn)烯丙位C-H氧化。然而，苛刻的反應(yīng)條件降低了更復(fù)雜羧酸或其他親核試劑的兼容性。除了底物范圍局限以外，選擇性問題也是阻礙該領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵。整體來講，這些局限性限制了該方法的實用性。最近，美國德克薩斯大學(xué)達拉斯分校Vladimir Gevorgyan課題組發(fā)展了一個光催化的反應(yīng)策略，可以有效的解決上述問題，使各種內(nèi)烯烴與羧酸，醇和其他氧親核試劑發(fā)生偶聯(lián)，通常具有良好的區(qū)域選擇性和非對映選擇性（Scheme 1c）。 化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用3-叔丁基環(huán)己烯1和苯酚2作為模板底物對此轉(zhuǎn)化進行了探索，并對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化（Table 1）。當(dāng)使用1 (1.5 equiv), 2 (1.0 equiv), Pd(TFA)2 (10 mol%), PPh3 (40 mol%), Br2 (2.0 equiv), Cs2CO3 (2.0 equiv), 在PhCN (0.5 M)中, 藍(lán)光照射下，室溫反應(yīng)16小時可以以82%的GC產(chǎn)率和74%的分離產(chǎn)率得到相應(yīng)的烯丙位C-H氧化產(chǎn)物3，且dr為15:1（entry 7）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了考察。首先，作者對18類不同的藥物相關(guān)氮親核試劑的兼容性進行了考察（Scheme 2）。實驗結(jié)果表明，包括具有不同環(huán)尺寸的環(huán)烯烴、苯乙烯、缺電子烯烴等均可實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以31-78%的產(chǎn)率，良好的區(qū)域選擇性和非對映選擇性得到相應(yīng)的烯丙位C-H氧化產(chǎn)物1-35。此外，一系列不同取代的酚類以及羧酸類（脂肪和芳香羧酸）氧親核試劑均可兼容，以39-76%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物36-55。值得注意的是，其它類型的氧親核試劑，如脂肪醇、肟等也可參與轉(zhuǎn)化，以44-75%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物56-59。此外，此轉(zhuǎn)化對分子內(nèi)的版本同樣可行，分別以40%和43%的產(chǎn)率得到多官能團化的雙環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)物62和63。為了證明此轉(zhuǎn)化的實用性，作者探索了復(fù)雜生物活性分子的兼容性。實驗結(jié)果表明，包括Norquetiapine、Tryptamine、Estrone、Taxol、Indomethacin、Naproxen等均可兼容，以35-71%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物64-71。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入理解反應(yīng)機理，作者進行了一系列控制實驗（Scheme 3）。芳基溴作為淬滅劑的作用被Stern–Volmer實驗證實。有趣的是，與Br1相比，Br2是光激發(fā)Pd(0)的更好淬滅劑，這清楚地表明芳基溴的反應(yīng)活性可以通過改變空間位阻和電性來進行調(diào)節(jié)。隨后Br2形成的芳基自由基可以由乙烯基環(huán)丙烷72的自由基探針實驗來證實，其在與芳基自由基加成后可以進行自由基開環(huán)得到73（Scheme 3a）。此外，當(dāng)以THF-d8為溶劑時（Scheme 3b），作者通過氘標(biāo)記實驗(Br2→d-74)驗證了芳基自由基的HAT過程。此外，TEMPO加合物75的形成支持了反應(yīng)涉及自由基中間體的參與（Scheme 3c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實驗結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機理（Scheme 4）：首先，光激發(fā)的Pd(0)催化劑與芳基溴通過單電子轉(zhuǎn)移(SET)得到混合的芳基Pd(I)自由基中間體A，其能夠與烯烴底物通過HAT生成更穩(wěn)定的烯丙基自由基中間體B。隨后通過RPC形成閉殼π-烯丙基Pd(II)絡(luò)合物C，該絡(luò)合物經(jīng)歷與氧親核試劑的烯丙基取代得到所需產(chǎn)物，并再生Pd(0)催化劑。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

Vladimir Gevorgyan課題組發(fā)展了內(nèi)烯烴的區(qū)域選擇性和非對映選擇性烯丙位C-H氧化反應(yīng)。通過從傳統(tǒng)的親電模式切換到光誘導(dǎo)的均裂活化模式，使得烯烴的范圍在取代模式和電性方面均得到了極大的擴展。此外，此轉(zhuǎn)化還可以使用羧酸以外的氧親核試劑，如酚類及其衍生物，這是迄今為止前所未有的。這兩種偶聯(lián)配偶體的高度可變性使一系列不同取代的烯丙基醚和羧酸酯的高區(qū)域選擇性和非對映選擇性合成成為可能。
文獻詳情：

Kyohei Yamada, Kelvin Pak Shing Cheung, Vladimir Gevorgyan*. General Regio- and Diastereoselective Allylic C–H Oxygenation of Internal Alkenes. J. Am. Chem. Soc., 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.4c06421.