Nat. Commun.：有機催化不對稱合成硅手性的含硅雜環(huán)化合物

導讀

近日，2021年諾貝爾化學獎得主、德國馬克斯-普朗克煤炭研究所所長Benjamin List課題組報道了一種強酸性與大位阻Br?nsted酸（strong and confined Br?nsted acid）催化雙（甲基烯丙基）硅烷的對映選擇性環(huán)化反應，合成了一系列對映體富集的含有硅手性中心的硅雜環(huán)化合物（silacycles），具有高度的對映選擇性（高達96.5:3.5 er）。NMR和ESI-MS研究表明，共價加合物的形成抑制了催化劑的周轉(zhuǎn)（turnover）。值得注意的是，乙酸作為添加劑會促進這種加合物的斷裂，從而實現(xiàn)完全周轉(zhuǎn)。此外，通過實驗研究和密度泛函理論（DFT）計算，進一步闡明這一現(xiàn)象的起源和觀察到的對映選擇性。

（圖片來源：Nat. Commun.）

正文

有機硅烷是一個重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于藥物化學、化學合成和材料科學等領(lǐng)域。硅與碳有幾個相似之處（如四面體幾何形狀和四價），但這兩種元素之間也有明顯的差異（如共價半徑、電負性和親脂性），使硅成為碳的有趣生物電子等排體。在各種有機硅化合物中，含有硅手性中心的硅烷顯示出有前景的生物活性。例如，Tomooka課題組研究表明，一種含有硅手性中心的硅雜環(huán)戊烷（silacyclopentane）差向異構(gòu)體與血清素受體顯示出顯著的結(jié)合，而另一種差向異構(gòu)物則沒有結(jié)合（Fig. 1a）。與含有碳手性分子的合成方法相比，制備含有硅手性中心的有機硅化合物的方法卻較少有相關(guān)的研究報道。在過去的幾十年里，對于合成含有硅手性中心的硅烷方法主要依賴于化學計量手性試劑或助劑。最近，化學家們還開發(fā)了一系列催化不對稱版本，但常需使用貴過渡金屬催化劑。最近，Benjamin List課題組（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10156; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 13200; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12761.）報道了一種強酸性和空間受限的大位阻的IDPi（imidodiphosphorimidate）催化合成含有硅手性中心的硅醚方法，涉及雙（甲基烯丙基）硅烷的去對稱化的過程（Fig. 1b）。2023年，Benjamin List課題組（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4994.）開發(fā)了一種外消旋甲基烯丙基硅烷的動態(tài)動力學不對稱轉(zhuǎn)化（DYKAT）。同時，作者發(fā)現(xiàn)，當體系無2,6-二甲基苯酚時，會形成相應的硅環(huán)，盡管產(chǎn)率和對映選擇性較差（Fig. 1b）。受此啟發(fā)，Benjamin List課題組報道了一種IDPi催化雙（甲基烯丙基）硅烷的對映選擇性陽離子環(huán)化反應，合成了一系列含有硅手性中心的硅雜環(huán)化合物（Fig. 1c）。在本手稿的制備過程中，余金權(quán)課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202217724.）報道了一種手性咪唑烷酮催化的siladials的分子內(nèi)羥醛縮合反應，合成了一系列含有硅手性中心的硅雜環(huán)化合物（Fig. 1d）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以雙（甲基烯丙基）硅烷1a作為模型底物，進行了相關(guān)反應條件的篩選（Table 1）。當以IDPi 6d（5 mol %）作為有機催化劑，乙酸（1.0 equiv）作為添加劑，在甲苯溶劑中-100 oC反應7 d，可以70%的收率得到產(chǎn)物2a，er為95:5。

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在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Fig. 2）。首先，含有各種烷基取代硅烷，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物2a-2g，收率為60-70%，er為91:9-95:5。其中，隨著烷基取代基的空間位阻增加，對映選擇性略有降低。其次，2-萘基取代的硅烷，也是合適的底物，可以72%的收率與95:5 er得到產(chǎn)物2h。芳基的不同位含有甲基取代的硅烷底物，也能夠順利進行反應，但對映體選擇性差異較大，獲得相應的產(chǎn)物2i-2k，收率為68-74%，er為63:37-96:4。芳基上含有對甲氧基和氟取代的硅烷，也具有反應性，但觀察到對映選擇性略有降低，獲得相應的產(chǎn)物2l（55%收率，91:9 er）和2m（60%收率，86.5:13.5 er）。值得注意的是，雙（甲基烯丙基）烯丙基硅烷和三（甲基烯丙基）硅烷也是反應的可行底物，獲得相應的產(chǎn)物2n（51%收率，96.5:3.5 er）和2o（52%收率，96.5:3.5 er）。環(huán)己基取代的硅烷，可以65%的收率與57.6:42.4 er得到產(chǎn)物2p。

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為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關(guān)的控制實驗（Fig. 3）。首先，催化劑酸度對硅雜環(huán)穩(wěn)定性的研究結(jié)果表明，硅雜環(huán)在反應條件下的穩(wěn)定性取決于IDPi催化劑的酸度（Fig. 3a）。其次，溫度對硅雜環(huán)穩(wěn)定性的研究結(jié)果表明，硅雜環(huán)穩(wěn)定性依賴于溫度（Fig. 3b）。此外，反應性較低的雙（烯丙基）硅烷1q，未能有效的參與反應（Fig. 3c）。

圖片

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了了解乙酸添加劑的作用，作者采用底物1a和催化劑6c進行了31P NMR研究（Fig. 4）。基于31P NMR與ESI-MS的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，31P NMR中的新峰源于原位生成的共價加合物8。游離催化劑6c的磷信號明顯向低場偏移。隨后，向混合物中加入10當量乙酸，導致游離催化劑6c完全再生，并生成硅基乙酸酯7。雖然該反應降低了所需產(chǎn)物的總收率，但它使催化劑能夠周轉(zhuǎn)。

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基于上述的研究以及相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Fig. 5a）。首先，烯烴的質(zhì)子化（TS1），可生成由β-硅基穩(wěn)定的碳陽離子和IDPi陰離子組成的離子對I。其次，離子對I經(jīng)陽離子-π環(huán)化（TS2），生成離子對II。離子對II通過內(nèi)離子對質(zhì)子轉(zhuǎn)移（TS3），生成含有硅手性中心的硅雜環(huán)2，并再生了游離催化劑6。同時，離子對II可以通過斷裂，生成共價加合物8，這對催化劑的周轉(zhuǎn)是有害的。然而，乙酸可將催化劑6從加合物8中釋放出來，使催化劑能夠周轉(zhuǎn)。為了進一步了解詳細的反應機理并研究觀察到的對映選擇性的來源，作者對底物1a和催化劑6d進行了計算研究（Fig. 5b）。計算結(jié)果表明，通過TS3進行去質(zhì)子化和通過TS4形成共價加合物是觀察到的高對映選擇性的關(guān)鍵。同時，由于TS4中的空間位阻，導致于TS4與TS4'的穩(wěn)定性存在差異（Fig. 5c）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

總結(jié)

Benjamin List課題組報道了一種強酸性與空間受限的大位阻Br?nsted酸催化雙（甲基烯丙基）硅烷的對映選擇性環(huán)化反應，合成了一系列含有硅手性中心的硅雜環(huán)化合物，具有高度的對映選擇性。機理研究表明，共價加合物的形成限制了催化劑的周轉(zhuǎn)。添加乙酸有助于催化劑從共價加合物中快速再生，從而實現(xiàn)周轉(zhuǎn)。計算研究表明，質(zhì)子化是對映選擇性步驟，隨后的對映富集（enantioenrichment）是實現(xiàn)高對映選擇性的關(guān)鍵。