兒童慢乙肝，越早治療治愈率越高嗎？

這是 達(dá)醫(yī)曉護(hù) 的第 5030 篇文章

方醫(yī)生周日上午出門診的時(shí)候，來(lái)就診的患者大多是老患者。自兒童青少年肝病門診開診以后，周末來(lái)就診的兒童患兒顯著增多，主要是乙肝兒童，因?yàn)榧议L(zhǎng)和孩子平日都忙于上班、上學(xué)，沒(méi)有時(shí)間來(lái)醫(yī)院，所以盡管他們知道周末病人最多，排隊(duì)時(shí)間也長(zhǎng)，但是仍然選擇周末來(lái)復(fù)診。方醫(yī)生一般也是非特殊情況周末不會(huì)停診，趕上外出開會(huì)時(shí)候，周六晚上總是急匆匆地趕回來(lái)。

這天周日上午7點(diǎn)40分，像往常一樣方醫(yī)生準(zhǔn)時(shí)到達(dá)門診，開始忙忙碌碌的接診工作。9點(diǎn)多的時(shí)候來(lái)了一位老患者，媽媽杉和女兒宜（均為化名）。媽媽一進(jìn)門就激動(dòng)地說(shuō)，“方醫(yī)生，太感謝你了，我女兒的乙肝終于治好了?！?/p>

方醫(yī)生看了看杉遞過(guò)來(lái)的化驗(yàn)檢查單，乙肝五項(xiàng)中的表面抗原轉(zhuǎn)陰了，而且出現(xiàn)了表面抗體陽(yáng)性。方醫(yī)生也很高興地向杉和宜道賀：“太好了，祝賀你們！再鞏固半年就可以停藥了?！?/p>

杉激動(dòng)地語(yǔ)無(wú)倫次，說(shuō)，“其實(shí)，剛開始我也沒(méi)有抱多大的希望，只是抱著試試看的心理。因?yàn)樽约夯家腋蔚脑庥鰧?shí)在不想讓女兒再經(jīng)歷了，沒(méi)想到真的治好了。我女兒命真好，遇到了方醫(yī)生，真的太感謝你了！”說(shuō)著說(shuō)著，杉竟然潸然淚下。

方醫(yī)生趕忙安慰媽媽，又輕輕拍了拍孩子，然后讓助手給她開好了一個(gè)月的藥和下一次的化驗(yàn)檢查單。杉拿著處方和化驗(yàn)檢查單，帶著孩子千恩萬(wàn)謝地走了。

看著媽媽和孩子外出的背影，方醫(yī)生想起了杉第一次來(lái)門診就診的情形。

杉屬于有能力又能吃苦的女人，自己經(jīng)營(yíng)著一家網(wǎng)店，生意還好。記得當(dāng)時(shí)她一進(jìn)門就說(shuō)，“方醫(yī)生，我是通過(guò)別人介紹專門來(lái)找您的。我從小就有乙肝，但是肝功能一直正常，看過(guò)醫(yī)生說(shuō)不需要治療，所以懷我女兒的時(shí)候也大意了，沒(méi)有找肝病醫(yī)生看，孕期也沒(méi)有采取任何措施，雖然女兒出生后打了乙肝疫苗和蛋白針（乙肝高效價(jià)免疫球蛋白），但是她2歲的時(shí)候仍然查出來(lái)有“大三陽(yáng)”，我剛剛知道的時(shí)候都要崩潰了。當(dāng)時(shí)女兒肝功能正常，醫(yī)生說(shuō)不需要治療，現(xiàn)在女兒已經(jīng)四歲了，聽說(shuō)您這里治好了不少乙肝小孩，所以就來(lái)看看，聽聽你的意見，看看要不要治療”。

接下來(lái)，杉問(wèn)了很多關(guān)于兒童慢乙肝相關(guān)的問(wèn)題，問(wèn)得很全面細(xì)致，一聽就知道她來(lái)之前做過(guò)充分的準(zhǔn)備。

杉的問(wèn)題，也是很多乙肝患兒家長(zhǎng)關(guān)注的問(wèn)題，方醫(yī)生在接診患兒的過(guò)程中經(jīng)常會(huì)和家長(zhǎng)談到，所以方醫(yī)生就把這些問(wèn)題，以及治療方面的一些進(jìn)展詳細(xì)整理記錄出來(lái)，以供患兒家長(zhǎng)參考。

1、患慢乙肝的兒童多不多？

隨著乙肝疫苗的普及，及母嬰垂直傳播綜合措施的實(shí)施，已經(jīng)大大降低了兒童乙肝感染的風(fēng)險(xiǎn)。從1992-2014年，我國(guó)15歲以下兒童乙肝病毒感染率下降了90%，5歲以下兒童的乙肝病毒感染率下降了97%。2014年，我國(guó)1-4歲、5-14歲和15-29歲人群的乙肝表面抗原的流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%（Emerg Infect Dis, 2017, 23(5): 765-772）。但是因?yàn)槲覈?guó)人口基數(shù)龐大，目前我國(guó)感染乙肝病毒的兒童大概有250萬(wàn)，而且還以每年5-10萬(wàn)的速度在增長(zhǎng)?！?/p>

2、聽說(shuō)母嬰垂直傳播的乙肝很難治，是這樣嗎？

兒童感染乙肝病毒絕大多數(shù)都來(lái)自于母嬰垂直傳播，母嬰垂直傳播的乙肝兒童治療效果和其它傳播途徑是一樣的。

3、有些醫(yī)生說(shuō)兒童感染了乙肝病毒，肝功能大多正常，不需要治療，這種說(shuō)法對(duì)嗎？

兒童時(shí)期的乙肝大部分肝功能是正常的，但是肝功能正常并不代表疾病不活動(dòng)進(jìn)展。研究報(bào)道292 例谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常的乙型肝炎病毒攜帶者中，經(jīng)過(guò)肝臟穿刺活檢發(fā)現(xiàn)有261例(89.4％)被修正診斷為慢性活動(dòng)性乙型肝炎，炎癥活動(dòng)≥1級(jí)（中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2010；12(25)：903-905）。已有研究證明，在乙型肝炎病毒感染兒童的肝細(xì)胞內(nèi)，有乙型肝炎病毒 DNA整合入宿主DNA，且與谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平無(wú)關(guān)，這可能導(dǎo)致患兒向肝癌方向發(fā)展。早期治療可以減少被感染的肝細(xì)胞的數(shù)量以及乙型肝炎病毒 DNA的整合（Gastroenterology 2016;151:986–998），會(huì)改善患兒的預(yù)后。

另外，兒童感染乙肝病毒后自發(fā)表面抗原清除率很低，僅為0.6% ~1%/年（2015年亞太肝病學(xué)會(huì)指南），即使慢乙肝患者在兒童時(shí)期沒(méi)有癥狀表現(xiàn)，他們?cè)谥蟀l(fā)展為肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為3%~ 5%和0.01-0.03%（J Gastroenterol Hepatol. 2017 Feb; 32(2): 368-371）；兒童慢乙肝患者肝癌的終身患病率在9%-24%之間，肝硬化患病率為每年2-3%（J Hepatol. 2013 Oct；59(4):814-829）。

2024年發(fā)布的我國(guó)《兒童慢性乙型肝炎防治專家共識(shí)》意見中，推薦對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶正常的“大三陽(yáng)”兒童，若年齡為1～7歲，在與監(jiān)護(hù)人充分溝通且獲取知情同意的前提下，應(yīng)考慮積極抗病毒治療；對(duì)于7歲以上的兒童，在與監(jiān)護(hù)人充分溝通且同意的情況下，建議進(jìn)行肝組織病理學(xué)檢查，如肝組織炎癥壞死分級(jí)≥ 1級(jí)或纖維化分期S ≥ 1級(jí)，應(yīng)積極抗病毒治療；若肝組織學(xué)評(píng)估結(jié)果也正常，可結(jié)合患者肝硬化、肝癌家族史和患方意愿綜合評(píng)估是否啟動(dòng)抗病毒治療（中華肝臟病雜志，2024，32（5）：435）。

4、兒童慢乙肝能否治愈取決于什么因素？

主要取決于年齡，年齡越小，治愈率越高。1-7歲的兒童乙肝治愈率達(dá)40%以上，1-3歲治愈率達(dá)60%以上（臨床肝膽病雜志，2015，31(2): 193-197；中華肝臟病雜志，2016，24(10)：738-748；Pediatr Infect Dis J，2020, 39(12): 1121-1126；Aliment Pharmacol Ther，2023，58(8): 842-844）。所以，兒童一旦發(fā)現(xiàn)就建議盡快開始治療，年齡越大效果越差；另外，治療前的乙肝表面抗原水平越低，治愈率越高（J Clin Trans Hepatol，2022；10（3）：405-411）?！?/p>

5、兒童乙肝抗病毒用什么藥物治療，和成人的藥物一樣嗎？

抗病毒治療藥物和成人是差不多的。2022版的中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》和2024年發(fā)布的《兒童慢性乙型肝炎防治專家共識(shí)》中推薦的兒童乙肝抗病毒治療藥物主要是核苷（酸）類似物（NAs，包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋、富馬酸丙酚替諾福韋和拉米夫定）和干擾素（IFN）。恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）可用于2歲以上兒童；丙酚替諾福韋（TAF）可用于12歲以上的兒童；普通干擾素可用于1歲以上兒童，聚乙二醇干擾素-α（Peg-IFNα）可用于5歲以上的兒童，美國(guó)FDA推薦Peg-IFNα可用于3歲以上的兒童。

6、那這些藥物治療兒童是安全的嗎？

這些藥物上市前在成人身上做臨床研究，安全性和有效性得到驗(yàn)證以后才能上市，上市后在成人身上大規(guī)模使用安全性和有效性得到進(jìn)一步驗(yàn)證，然后逐漸推及到小齡兒童，再到更小齡兒童。這些藥物用于兒童都是得到國(guó)際權(quán)威指南推薦的。

7、聽說(shuō)干擾素治療副作用很大，會(huì)影響孩子的生長(zhǎng)發(fā)育嗎？

是的，干擾素的副作用會(huì)比口服藥物明顯，一般常見的副作用包括流感樣癥狀，如疲倦、發(fā)熱、肌肉酸痛、頭痛、寒戰(zhàn)與關(guān)節(jié)痛，第一針的時(shí)候絕大多數(shù)患兒都會(huì)有這些反應(yīng)，但是第二針以后就會(huì)消失的；治療的過(guò)程中也可能會(huì)導(dǎo)致脫發(fā)、體重減輕、皮膚干燥瘙癢、注射部位不適及皮疹、血細(xì)胞下降等副作用，這些副作用會(huì)在停藥后消失。有4103例接受IFNα治療的兒童進(jìn)行長(zhǎng)期（最長(zhǎng)10年）追蹤研究，發(fā)現(xiàn)IFNα不會(huì)影響兒童正常發(fā)育，并且能降低肝功能損害導(dǎo)致的肝性營(yíng)養(yǎng)不良和肝性侏儒（中華肝臟病雜志, 2010,18(7): 495-497）。在治療的過(guò)程中要和醫(yī)生配合好，按時(shí)復(fù)查，有副作用時(shí)及時(shí)處置，以保證治療過(guò)程的順利。

8、兒童抗病毒治療是單用干擾素治療好，還是聯(lián)合口服藥物治療好？具體用法是怎么的？

研究表明 IFN-α/Peg IFN-α 和 NAs 聯(lián)合治療比 IFN-α/ Peg- IFN-α 單藥治療的乙肝病毒 DNA 轉(zhuǎn)陰率、e抗原轉(zhuǎn)陰率、“大三陽(yáng)”轉(zhuǎn)化“小三陽(yáng)”的概率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶的復(fù)常率更高，但是表面抗原的轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換率（即臨床治愈率）方面未見顯著差異（Hepatol Int, 2023, 17(1): 52-62）。1～7 歲 轉(zhuǎn)氨酶升高的“大三陽(yáng)”兒童單用干擾素α和單用NAs治療的臨床治愈率分別為48.8%和22.2% （中華肝臟病雜志 , 2016, 24(10):738-743；Hepatology, 2016, 63(2): 377-387）。

《兒童慢性乙型肝炎防治專家共識(shí)》建議 1～7 歲的轉(zhuǎn)氨酶升高的“大三陽(yáng)”兒童可優(yōu)先考慮采用起始IFN-α/Peg-IFN-α單藥治療，若患兒基線乙肝病毒DNA>108 IU/ml 或家長(zhǎng)拒絕起始IFN-α/Peg- IFN-α治療可采用NAs起始治療，治療期間根據(jù)臨床應(yīng)答適當(dāng)調(diào)整方案。對(duì)于7歲以上的轉(zhuǎn)氨酶升高的“大三陽(yáng)”兒童，可采用起始IFN-α/Peg-IFN-α聯(lián)合NAs治療以追求最大治療獲益。

不管年齡如何，對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶正常的“大三陽(yáng)”兒童若考慮抗病毒治療，推薦采用起始 IFN-α/Peg-IFN-α聯(lián)合NAs治療。

聯(lián)合治療的患兒一般是每天口服一次藥物，1-3歲兒童隔日打一針普通IFN-α，3歲及以上兒童每周打一針Peg-IFN-α。干擾素是皮下注射，胳膊上或者肚皮上注射都可以。

9、每一次打針都要來(lái)醫(yī)院?jiǎn)幔?/p>

如果方便的話就來(lái)醫(yī)院打，如果不方便的話可以開藥去附近的社康打，有些社康也有藥物。

10、治療期間，多長(zhǎng)時(shí)間需要來(lái)檢查一次呢？

因?yàn)楦蓴_素有些副作用，所以治療期間檢查會(huì)比較頻繁，一個(gè)月小檢查一次，三個(gè)月大檢查一次，以最大限度地保證安全，需要家長(zhǎng)配合好。

11、那治療的時(shí)間需要多長(zhǎng)呢？

目前關(guān)于 NAs 治療兒童乙肝的療程并不明確。對(duì)于“大三陽(yáng)”兒童，實(shí)現(xiàn)病毒抑制和“大三陽(yáng)”轉(zhuǎn)化“小三陽(yáng)”后最佳的鞏固治療時(shí)間目前仍缺少確切證據(jù)。我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南（2022 版）提出的治療意見可供參考：對(duì)于“大三陽(yáng)”的慢乙肝兒童患者，治療至乙肝病毒DNA 檢測(cè)不到、“大三陽(yáng)”轉(zhuǎn)換“小三陽(yáng)”后，若達(dá)到表面抗原<100 IU/mL時(shí)停藥可降低停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于 “小三陽(yáng)”兒童可能需要更長(zhǎng)期的治療，NAs治療持續(xù)至表面抗原轉(zhuǎn)陰伴或不伴表面抗體出現(xiàn)，隨后繼續(xù)鞏固治療至少6個(gè)月后可考慮停藥。干擾素治療一般療程一般不超過(guò)2年。

12、如果表面抗原轉(zhuǎn)陰以后，就可以停藥嗎？

是的，治療至乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)陰，e抗原轉(zhuǎn)陰，表面抗原轉(zhuǎn)陰以后，干擾素再繼續(xù)鞏固半年以后，兩種藥物就都可以停了。

13、治療的花費(fèi)高不高？這些費(fèi)用醫(yī)保能夠報(bào)銷嗎？

口服藥物有國(guó)產(chǎn)的藥物，價(jià)格非常便宜，長(zhǎng)效的Peg-IFN-α?xí)F一些，一年下來(lái)加上化驗(yàn)檢查費(fèi)大概化費(fèi)4-5萬(wàn)塊錢左右，普通的IFN-α價(jià)格也很便宜。國(guó)產(chǎn)藥物醫(yī)保是可以報(bào)銷的，另外深圳的醫(yī)保也可以申請(qǐng)慢性病特病門診醫(yī)保，政府會(huì)有每年1萬(wàn)塊錢的補(bǔ)貼，這樣會(huì)減少家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

14、孩子能用父母醫(yī)?？ɡ锩娴腻X嗎？

可以的，在網(wǎng)上申請(qǐng)辦理醫(yī)保卡綁定手續(xù)后就可以使用家庭成員賬戶里面的錢了。

15、治療前需要做什么準(zhǔn)備工作？

治療前我們需要做一些檢查：肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能、自身抗體、心電圖、眼底基礎(chǔ)等，明確一下有無(wú)干擾素治療的禁忌癥，如果沒(méi)有的話就可以開始治療了。

16、治療過(guò)程中出現(xiàn)什么情況，聯(lián)系醫(yī)生方便嗎？

乙肝患兒可以加上方醫(yī)生的微信（微信號(hào)wangf919），如果治療的過(guò)程中有問(wèn)題方便隨時(shí)溝通。

中英文簡(jiǎn)寫：IFNα，干擾素；ETV，恩替卡韋；TDF，富馬酸替諾福韋酯；TAF，丙酚替諾福韋；Peg-IFNα，聚乙二醇干擾素-α

作者：深圳市第三人民醫(yī)院

肝炎肝硬化科

王方