祝介平課題組JACS：串聯(lián)鈀遷移實現(xiàn)季碳的編輯

導讀

近日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院祝介平課題組開發(fā)了一種新型的反應(yīng)，其中連接到季碳上的甲基能夠遷移到其相鄰的仲碳上，季碳C?C單鍵同時氧化為C=C碳雙鍵。具體而言，在催化量的乙酸鈀、Selectfluor和碳酸鈉存在下，2,2-二甲基鏈烷酸（alkanoic acids）的嗎啉酰胺可轉(zhuǎn)化為2-亞甲基-3-甲基鏈烷酸衍生物。對照實驗表明，反應(yīng)是通過甲基的選擇性C(sp3)?H活化、所得C(sp3)?PdII氧化為PdIV中間體，然后是前所未有的1,3-PdIV遷移、1,2-甲基/PdIV 雙向重排（Dyotropic重排），最后是β-氫消除的串聯(lián)過程進行的。在這個Domino過程中，鈀依次從伯碳遷移到仲碳，最后遷移到季碳，導致伯碳、仲碳和季碳同時進行了官能團化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

季碳是許多天然產(chǎn)物、藥品分子和化學品中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元素。因此，與季碳相鄰C(sp3)?H鍵的選擇性官能團化引起了化學家的極大關(guān)注，并在這一領(lǐng)域取得了巨大進展。例如，鈀催化新戊酸衍生物的β-C(sp3)?H官能團化反應(yīng)，涉及PdIV中間體的形成（Scheme 1a）。然而，通過Csp3?Csp3鍵斷裂和非張力無環(huán)分子的再官能團化直接修飾季碳仍然沒有得到充分利用，盡管最近在涉及Csp2?Csp3、Csp2?Csp2和Csp3?N鍵斷裂的解構(gòu)（deconstructive）官能團化方面取得了進展。從理論上講，通過C(sp3)?C(sp3)鍵的斷裂直接進行季碳的金屬化是一種可行的策略。利用基于鈀的Dyotropic重排，祝介平課題組（Nature 2014, 516, 181.）開發(fā)了一種鈀催化飽和酰胺的遷移碳氟化反應(yīng)，該反應(yīng)通過活化C(sp3)?H和Cquaternary?C σ鍵來實現(xiàn)（Scheme 1b）。在這種轉(zhuǎn)化中，Weinreb酰胺的α-季碳轉(zhuǎn)化為α-叔氟，同時芳基或酰胺基從α-碳遷移到β-碳。近日，祝介平課題組報道了一種新戊酰胺衍生物的β-C(sp3)?H和α-季C(sp3)?C(sp3)鍵的官能團化反應(yīng)，涉及甲基的選擇性C(sp3)?H活化、所得C(sp3)?PdII氧化為PdIV中間體，然后是前所未有的連續(xù)的1,3-PdIV遷移、1,2-甲基/PdIV Dyotropic重排，最后是β-氫消除的過程（Scheme 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以新戊酸的嗎啉酰胺衍生物1a作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（見SI）。進而確認了最佳的反應(yīng)條件（Scheme 2），以Pd(OAc)2（10 mol %）作為催化劑，Selecfluor（2.0 equiv）作為氧化劑，Na2CO3（3.0 equiv）作為堿，5 ? MS作為添加劑，在HFIP溶劑中70 oC反應(yīng)，可以58%的收率得到產(chǎn)物2a。同時，通過相同的反應(yīng)條件，還可合成產(chǎn)物2b（收率為45%）和2c（收率為44%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，具有不同鏈長度的直鏈和支鏈2,2-二甲基鏈烷酸的嗎啉基酰胺衍生物，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2d-2k，收率為42-52%。其次，在鄰位、間位和對位（2l-2o）帶有氯和氟取代的芳基也與體系相容，并且可以容忍親電烷基鹵化物和甲苯磺酸烷基酯官能團的存在，從而為后期官能團化提供了機會，如獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2l-2t，收率為31-50%。正如預(yù)期的那樣，其他官能團如新戊酸酯和甲基醚也可以摻入至產(chǎn)物中，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2u（45%）和2w（42%）。值得注意的是，通過該策略還可以獲得含有藥用的含有氟和三氟甲基（2l，2o，2q，2v，2x）的化合物。此外，乙氧羰基的存在不會干擾反應(yīng)過程（2y），這可能是由于酰胺的配位能力比烷氧羰基更強。然而，(1-甲基環(huán)戊基)-(嗎啉基)甲酮在上述標準條件下僅生成復(fù)雜的反應(yīng)混合物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 4）。首先，酰胺化合物1中的一個甲基與PdX2經(jīng)C(sp3)?H鈀化，生成PdII配合物A。在Selecfluor存在下，配合物A經(jīng)氧化生成PdIV配合物B。其次，通過1,3-PdIV遷移，可能實現(xiàn)配合物B向配合物D的轉(zhuǎn)化，涉及四元鈀環(huán)中間體C的形成。隨后，配合物D經(jīng)1,2-甲基/PdIV Dyotropic重排，生成配合物E。最后，配合物E經(jīng)β-氫消除后，可生成目標產(chǎn)物2，同時再生PdII催化劑。作者認為，通過β-氫消除選擇性形成末端烯烴是Pd與甲基中一個空間上更易接近的氫之間有利的激發(fā)相互作用的直接結(jié)果。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應(yīng)機理進行了進一步的研究（Scheme 5）。首先，將雙氘底物4置于標準反應(yīng)條件下，得到重排產(chǎn)物5，作為唯一可分離的氘標記區(qū)域異構(gòu)體，且沒有觀察到其他可能氘標記異構(gòu)體6和7的形成（Scheme 5a）。同時，將底物8置于標準反應(yīng)條件，分別以28%和7%的收率得到產(chǎn)物9和10（Scheme 5b）。在完全轉(zhuǎn)化之前淬滅上述兩個反應(yīng)，可回收起始原料4和8，并且通過NMR分析證實了沒有發(fā)生氘置換（deuterium scrambling）。其次，在無氧化劑的對照實驗結(jié)果表明，反應(yīng)可能是由酰胺的2-甲基基團活化引發(fā)的，然后在鈀氧化后，生成的一級C(sp3)?PdIV發(fā)生1,3-遷移，轉(zhuǎn)化為二級C(sp3)?PdIV，C-H活化是不可逆的。同時，最初被活化的甲基優(yōu)先進行1,2-Me/PdIV Dyotropic重排。由于CH2D和CH3基團之間的遷移能力沒有顯著差異，中間體D的構(gòu)象偏好和Dyotropic重排機理應(yīng)該是觀察到選擇性的原因。緊接著，將酰胺11置于標準條件下，可以41%的收率得到2,2-二取代的四氫萘12（Scheme 5d）。鄰近的PdIV活化苯基C(sp2)?H，然后還原消除產(chǎn)生的鈀環(huán)，可以解釋12的形成。此外，N-甲基和N-苯基新戊酰胺13除了得到預(yù)期的丙烯酰胺14外，還轉(zhuǎn)化為羥吲哚15（Scheme 5e）。這兩種化合物都可以衍生自PdIV中間體E-1。雖然E-1的β-氫消除會產(chǎn)生14，但側(cè)苯基Csp2?H鍵的分子內(nèi)活化，然后還原消除則生成鈀環(huán)F-1，會導致15的形成。這些結(jié)果證實了PdIV中間體B和E的存在。最后，化合物16在碳酸鈉的HFIP溶液中70 oC加熱時，未發(fā)生反應(yīng)，表明了叔氟化物16不是合成烯烴2的中間體（Scheme 5f）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院祝介平課題組開發(fā)了一種PdII催化的Domino反應(yīng)，該反應(yīng)通過β-C(sp3)?H和α-季C(sp3)?C(sp3)鍵的官能團化，可將2,2-二甲基鏈烷酸的嗎啉酰胺轉(zhuǎn)化為3-甲基-2-亞甲基鏈烷酸衍生物。該反應(yīng)由一級C(sp3)?H鍵的選擇性鈀化引發(fā)，隨后將生成的C(sp3)?PdII中間體氧化為Pd（IV）中間體，接著是前所未有的1,3-PdIV遷移，隨后是1,2-甲基/PdIV Dyotropic重排和β-氫消除，從而完成了骨架編輯，同時對連續(xù)的伯碳、仲碳和季碳進行了官能團化。