JACS：有機小分子-鐵雙重催化實現(xiàn)可見光促進醛的對映選擇性α-酰胺化反應

導讀

近日，韓國科學技術院（KAIST）Sukbok Chang課題組報道了一種通用的鐵與手性烯胺雙重催化醛的對映選擇性α-酰胺化反應（amidation）（高達>99:1 er）?；趯嶒灪陀嬎阊芯?，作者提出了一種新型的反應機理，其中可見光促進LMCT（配體至金屬的電荷轉移）生成的[Fe(II)Cl3?]能夠有效地活化二噁唑酮并生成鐵-?；惖e（iron-acylnitrenoid）自由基，其可插入手性烯胺中間體中。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c07884

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

手性α-酰胺醛（amido aldehydes）是一類生物相關分子的關鍵結構單元（Scheme 1a）。同時，α-酰胺醛也是合成各種含氨基砌塊的有價值的前體，包括非天然氨基酸、α-氨基酮或β-氨基醇。目前，化學家們已開發(fā)幾種合成手性α-酰胺醛的方法（Scheme 1b）。當采用α-氨基酸或β-氨基醇作為手性前體時，傳統(tǒng)的還原或氧化方法是有效的。同時，化學家們還開發(fā)了一些過渡金屬催化的不對稱烯烴轉化，如銠催化α-甲?；０窔浠拖０芳託浼柞；磻?。2002年，List課題組（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5656.）和J?rgensen課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1790.）分別報道了使用偶氮二羧酸鹽作為氨基源，實現(xiàn)了脯氨酸催化醛對映選擇性α-胺化的開創(chuàng)性實例。2013年，MacMillan課題組（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11521.）開發(fā)了一種基于有機催化光氧化還原的方法，可生成與手性烯胺反應的N-中心自由基。然而，該過程采用了一種特定的氨基源，其含有光不穩(wěn)定二硝基苯磺酰氧基（ODNs）基團。Sukbok Chang課題組假設，金屬催化二噁唑酮的活化可生成開殼金屬-類氮賓化合物，其可與烯胺的反應性協(xié)同結合，從而實現(xiàn)醛的不對稱α-酰胺化（Scheme 1c）。近日，韓國科學技術院Sukbok Chang課題組報道了一種新型的有機-鐵雙重催化策略，實現(xiàn)了可見光促進的醛與二噁唑酮的不對稱α-酰胺化反應，具有優(yōu)異的非對映選擇性和對映選擇性（Scheme 1d）。其中，鐵配合物的配體到金屬電荷轉移（LMCT）對于生成類氮賓中間體至關重要?；瘜W加——科學家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

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首先，作者以3-苯基丙醛1與3-苯基-1,4,2-二噁唑-5-酮2作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以(S)-VI（20 mol %）作為有機催化劑，F(xiàn)eCl3（5 mol %）作為金屬催化劑，TBACl（10 mol %）作為添加劑，440 nm照射下，在CH3CN/Et2O（1:1）混合溶劑中-10 oC反應8 h，可以76%的收率得到產物(S)-3，er > 99:1。

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在獲得上述最佳反應條件后，作者對醛和二噁唑酮底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，一系列含有不同電性取代的芳基和雜環(huán)取代的脂肪醛，均可順利進行反應，獲得相應的產物3-17，收率為45-80%，er為92:8->99:1。其次，一系列直鏈或支鏈烷基取代的脂肪醛，也是合適的底物，獲得相應的產物18-30，收率為44-78%，er為96:4->99:1。此外，一系列（雜）芳基二噁唑酮和烷基取代的二噁唑酮，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物31-39，收率為62-80%，er為96:4->99:1。值得注意的是，一系列活性的基團（如鹵素、烷氧羰基、甲?；?、烯基、炔基等）均與體系兼容，進一步證明了反應具有出色的官能團兼容性。同時，以化合物41和1為底物，在上述的標準條件以及隨后的氧化條件下，可以兩步44%的總收率得到那格列奈（Nateglinide，43），這是一種治療糖尿病的藥物。然后，通過進一步的脫保護后，43可轉化為氨基酸D-苯丙氨酸（44），收率為70%，er為98:2。值得注意的是，該過程無需進行色譜的分離。

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緊接著，該策略還可用于一些生物相關分子的后期衍生化，如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）、奧沙普秦（Oxaprozin）、油酸（Oleic acid）、麥考酚酸（Mycophenolic acid）、石膽酸（Lithocholic acid）、D-α-生育酚琥珀酸酯（D-α-Tocopherol succinate）和艾地苯醌（Idebenone），獲得相應的衍生物45-51，收率為33-63%，er為92:8-99:1（Scheme 3）。

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此外，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Scheme 4）。首先，UV-Vis結果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eCl3溶液在312 nm和360 nm附近顯示出特征峰，對應于FeCl4?，可能是由FeCl3前體通過與CH3CN中FeCl2+的平衡產生的。添加TBACl添加劑后，無論是否存在二噁唑酮2，F(xiàn)eCl4?的這些峰的強度都會增加（Scheme 4a）。DFT研究結果表明，盡管FeCl4?是在標準條件下原位形成的，但FeCl4?與二噁唑啉酮的直接結合導致其活化是具有挑戰(zhàn)性的?；蛘撸現(xiàn)eCl4?的LMCT在光照下會產生FeCl3?，并且該物種將在結合時負責二噁唑酮的活化?？刂茖嶒灲Y果表明，F(xiàn)eCl3?是通過FeCl4?的LMCT形成的，在上述的反應條件下，F(xiàn)eCl3?主要活化二噁唑酮（Scheme 4b）。進一步的DFT計算結果表明，二噁唑酮2中的N?O鍵斷裂非常容易被FeCl3?破壞，隨后釋放CO2也很容易。生成的鐵-類氮賓D是放熱的。同時，鐵-類氮賓D是高自旋的Fe(III)-亞氨基自由基（Scheme 4c）。

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基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了兩種合理C-N鍵的形成的過程（Scheme 5）。在Path a中，烯胺加成到亞胺基（imidyl）自由基上，然后進行氧化1e轉移（SET）。在Path b中，烯胺的氧化SET，稱為單占據(jù)分子軌道（SOMO）活化，以及亞胺基自由基和碳自由基（carboradical）之間的自由基偶聯(lián)（Scheme 5a）。同時，相關的自由基鐘實驗結果表明，雖然C-N形成的兩種途徑都是合理的，但烯胺直接加成到亞胺基（imidyl）自由基的過程更占主導地位（Scheme 5b）。其次，環(huán)化對照實驗結果也進一步支持了烯胺加成途徑更為合理，但也不能完全排除SOMO過程（Scheme 5c）。

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總結

韓國科學技術院Sukbok Chang課題組報道了一種鐵與有機小分子雙重催化醛的對映選擇性α-酰胺化反應（高達>99:1 er）。機理研究表明，通過可見光促進的LMCT原位生成的[Fe(II)Cl3?]能夠有效地活化二噁唑酮，并生成了鐵-?；惖e自由基，隨后插入手性烯胺中間體。鑒于其出色的不對稱誘導作用，這種方便的醛不對稱α-酰胺化反應將具有廣泛的合成應用。