Angew：順序縮環(huán)反應(yīng)促進(±)-Baphicachancusine A的全合成

導(dǎo)讀

近日，美國加利福尼亞大學(xué)伯克利分校Richmond Sarpong課題組報道了一種多聚假吲哚酚（poly-pseudoindoxyl）天然產(chǎn)物Baphicacanthcusine A的首次全合成。該合成利用吲哚氧化重排為假吲哚酚（pseudoindoxyls），以非對映選擇性的方式引入相鄰的假吲哚酚雜環(huán)。關(guān)鍵步驟包括酸介導(dǎo)的環(huán)化/吲哚轉(zhuǎn)位（transposition）、兩次非對映選擇性氧化縮環(huán)（ring contractions）和一次位點選擇性C-H氧化反應(yīng)。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202409139

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

幾個世紀以來，開花植物Baphicachanus cusia（Nees）Kuntze或Strobilanthes cusia（Nies）Bremek一直作為東亞傳統(tǒng)藥物的成分。B. Cusia的葉子、莖和根可用于治療多種疾病，如牛皮癬、白血病和普通感冒，這促使化學(xué)家們尋找負責(zé)這一系列藥理活性的特定化合物。最近，化學(xué)家們已從B. Cusia中分離出了多種多聚假吲哚酚生物堿（1-5，F(xiàn)igure 1），其特征是中心五元環(huán)帶有兩個或三個假吲哚酚雜環(huán)。盡管存在這種共同的骨架，但多聚假吲哚酚生物堿表現(xiàn)出顯著的結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)多樣性，為合成和生物探索提供了充足的機會。迄今為止，尚未實現(xiàn)多聚假吲哚酚生物堿家族的成員的合成?；瘜W(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

目前，化學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了幾種合成假吲哚酚骨架的策略。其中，吲哚氧化重排為假吲哚酚是最常見的方法。通常，這種轉(zhuǎn)化涉及吲哚（6）氧化為羥基吲哚啉（hydroxyindolenine，7），然后通過酸或堿介導(dǎo)的立體專一性重排，以構(gòu)建假吲哚酚（9）（Figure 2, Path A）。盡管其效率很高，但這種形成假吲哚酚的策略在氧化過程中的非對映選擇性很差，在重排步驟中的選擇性也很差（Figure 2A, Path B）。值得注意的是，雖然氧化重排方法已成功應(yīng)用于許多全合成，但聯(lián)吲哚底物的使用極為罕見。迄今為止，該策略僅用于2,2'-聯(lián)吲哚（11），沒有使用3,3'-或2,3'-聯(lián)二吲哚（分別為12和13）的報道。此外，只有兩個非對稱底物的例子（即R1 ≠ R2或R3 ≠ R4）。基于上述的討論，Sarpong課題組選擇了Baphicachancusine A（1）作為目標分子，這是在2020年分離出的一種細胞毒性生物堿。Baphicachancusine A（1）含有B. cusia次生代謝產(chǎn)物中特有的中心五元環(huán)和相鄰假吲哚酚環(huán)。此外，1帶有一個與假吲哚酚稠合的內(nèi)酰胺環(huán)，假吲哚酚與三個連續(xù)的手性中心和氧化敏感的鄰苯二酚單元一起構(gòu)成了巨大的合成挑戰(zhàn)。在關(guān)鍵合成設(shè)計中，作者試圖利用吲哚的氧化重排以區(qū)域、化學(xué)和立體選擇性的方式引入相鄰的假吲哚酚骨架。

首先，作者進行了逆合成的分析（Figure 2B）。化合物1可逆推至砌塊14，后者通過C-H羥基化，可引入鄰苯二酚單元。而砌塊14則由砌塊15通過兩次迭代氧化重排合成，并可實現(xiàn)中心五元環(huán)的構(gòu)建。砌塊15可由砌塊16與砌塊17通過偶聯(lián)合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌塊22的合成（Scheme 1）。以3,3'-聯(lián)吲哚18為底物，在DMAP/Boc2O/DCM條件下進行胺基的保護，并在NBS/CCl4條件下進行溴化反應(yīng)，可以兩步87%的總收率得到中間體19。中間體19與頻哪醇硼酸酯20在Pd(PPh3)4/Na2CO3/Dioxane條件下進行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，可以90%的收率得到環(huán)化前體21，為關(guān)鍵七元環(huán)中間體22的形成奠定基礎(chǔ)。中間體21在HCl/EtOH條件下進行Boc脫保護、環(huán)化和吲哚轉(zhuǎn)位反應(yīng)，可以93%的收率得到七元環(huán)中間體22。值得注意的是，這種重排可能是通過北吲哚的親核C3碳的共軛加成反應(yīng)產(chǎn)生螺環(huán)亞胺離子24而發(fā)生的。在該階段（通過過渡態(tài)25），C3-C3'鍵的遷移將產(chǎn)生陽離子26，陽離子26可以芳構(gòu)化以生成重排的骨架（22）。通過進一步分析發(fā)現(xiàn)，與最初提出的底物29相比，從六環(huán)中間體22中更容易獲得所需的環(huán)收縮產(chǎn)物28（Scheme 1B）。這種產(chǎn)物結(jié)果的匯聚性是因為螺稠合雙環(huán)的形成僅取決于吲哚氧化的立體選擇性和遷移的區(qū)域選擇性，而不取決于起始稠合吲哚的連接性（27→28和30→28）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌塊37的合成（Scheme 2）。通過對中間體22氧化條件的大量篩選后發(fā)現(xiàn)，氧雜氮丙啶衍生物32/DCM作為最佳氧化條件，可以99%的轉(zhuǎn)化率得到羥基吲哚啉36，為單一的非對映異構(gòu)體，分離產(chǎn)率<50%。作者認為，36的低分離產(chǎn)率可能是由于其在硅膠上的不穩(wěn)定性造成的，因此選擇使用36直接進行下一步反應(yīng)，而不進行純化。中間體36在Sc(OTf)3/DMF條件下進行重排以及隨后的內(nèi)酰胺形成，可以兩步82%的總收率得到假吲哚酚37。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Baphicacanthcusine A的全合成（Scheme 3）。中間體37在Oxone?/NaHCO3/Acetone條件下進行氧化重排，可以86%的收率得到假吲哚酚中間體38，是單一的非對映異構(gòu)體。中間體38在BBr3/CH2Cl2條件下進行去甲基化反應(yīng)，可以79%的收率得到苯酚中間體39。然而，中間體39在大量C-H氧化的條件下，均未能獲得目標產(chǎn)物1。因此，作者重新設(shè)計了另一種合成路線。中間體37在BBr3/CH2Cl2條件下進行去甲基化反應(yīng)，可以62%的收率得到苯酚中間體40。中間體40在IBX（2-碘氧基苯甲酸）/DMF條件下可氧化為相應(yīng)的鄰醌，并使用Na2S2O4進行原位還原生成所需的鄰苯二酚，隨后在K2CO3/Ac2O條件下進行雙乙?；磻?yīng)，可以兩步58%的總收率得到中間體47。中間體47在Oxone?/NaHCO3/Acetone條件下進行氧化重排，并在K2CO3/MeOH條件下進行醇解，可以兩步40%的總收率得到Baphicacanthcusine A（1），是單一的非對映異構(gòu)體。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

Richmond Sarpong課題組報道了一種簡潔的路線來制備復(fù)雜的雙假吲哚酚生物堿Baphicachancusine A（1）。其中，以已知的聯(lián)吲哚18為初始底物，涉及11步反應(yīng)。該合成是通過快速構(gòu)建一個關(guān)鍵的七元環(huán)中間體實現(xiàn)的，然后通過連續(xù)的氧化和縮環(huán)重排，具有顯著的底物控制的非對映體和化學(xué)選擇性。對1的合成利用了聯(lián)吲哚和烯酸酯砌塊的匯聚性偶聯(lián)，這先于意想不到的酸介導(dǎo)的北部吲哚基團的轉(zhuǎn)位。值得注意的是，這種轉(zhuǎn)位通過將初始氧化位點放置在現(xiàn)有手性中心附近，為高度選擇性的氧化重排奠定了基礎(chǔ)?？偟膩碚f，這項工作為引入相鄰的假吲哚酚提供了一種策略，這可能會為雙假吲哚酚家族天然產(chǎn)物的其他成員的合成提供參考。
文獻詳情：

Total Synthesis of (±)-Baphicacanthcusine A Enabled by Sequential Ring Contractions.
Paul P. Sinclair, Richmond Sarpong*.
Angew. Chem. Int. Ed. 2024
https://doi.org/10.1002/anie.202409139