余金權(quán)課題組Nat. Synth.：對映選擇性β,γ-脫氫化實現(xiàn)手性碳環(huán)的合成

導(dǎo)讀

近日，美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）余金權(quán)課題組報道了手性噁唑啉-吡啶酮配體對環(huán)烷基酰胺的β,γ-脫氫反應(yīng)和β,γ-脫氫-烯基化反應(yīng)。不同環(huán)尺寸（6 ~ 8元）的碳環(huán)均可利用此轉(zhuǎn)化以優(yōu)異的對映選擇性(>99% ee)實現(xiàn)手性β,γ-不飽和酰胺或β-烷基烯-γ-內(nèi)酰胺的合成。由于反電子需求，這些手性β,γ-不飽和六元碳環(huán)不能通過Diels-Alder反應(yīng)獲得，因為所需的缺電子二烯在與富電子雙鍵在反應(yīng)之前會發(fā)生二聚化。值得注意的是，使用單一對映體的配體可以精確控制復(fù)雜五環(huán)三萜天然產(chǎn)物脫氫的選擇性，從而實現(xiàn)E環(huán)上四個位置的選擇性修飾。相關(guān)成果發(fā)表在Nat. Synth.上，文章鏈接DOI：10.1038/s44160-024-00628-z。

（圖片來源：Nat. Synth.）

正文

盡管羰基化合物(包括酰胺、酮、酯、醛和酸)的α,β-脫氫反應(yīng)已經(jīng)取得了實質(zhì)性的進(jìn)展(Fig. 1a)，但β,γ-脫氫以及不對稱脫氫等重大挑戰(zhàn)仍有待解決。雖然有很少的例子通過手性烯胺對酮的不對稱α,β-氧化已被報道(Fig. 1b)，但最近報道的酰胺α,β-脫氫策略還尚未呈現(xiàn)不對稱過程。最近，美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）余金權(quán)課題組發(fā)展了鈀/手性噁唑啉-吡啶酮催化，環(huán)烷基酰胺的對映選擇性β,γ-脫氫反應(yīng)，以高達(dá)99%的對映選擇性實現(xiàn)了一系列不飽和碳環(huán)的合成(Fig. 1c)。值得注意的是，利用手性配體的每個對映體均可以精確控制復(fù)雜五環(huán)三萜天然產(chǎn)物脫氫選擇性，從而實現(xiàn)E環(huán)上四個位置的修飾(Fig. 1d)?；瘜W(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

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首先，作者選擇Ts保護(hù)的脂肪酰胺1a作為模板底物對反應(yīng)條件進(jìn)行了探索(Fig. 2)。通過對一系列配體進(jìn)行篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (0.01 mmol), Pd(OAc)2 (10 mol%), L8 (15 mol%), NaTFA (1.0 equiv.), Ag2CO3 (2.0 equiv.), 在HFIP/MeCN (1.0 ml/0.1 ml)中，氮?dú)夥諊?10 °C反應(yīng)24 h，可以以68%的產(chǎn)率，>99% ee得到目標(biāo)脫氫產(chǎn)物2a。

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在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對脂肪族酰胺的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 3）。實驗結(jié)果表明，各種基于磺?；谋Ｗo(hù)基團(tuán)，包括Ts (2a)、4-硝基苯磺酰基(4-Ns) (2b)、甲?；?Ms) (2c)、2-三甲基硅基乙基磺?；?SES) (2d)、4-三甲基苯磺酰基(Cs) (2e)和4-甲氧基苯磺?；?Mbs) (2f)均可兼容。具有不同α-取代基的環(huán)己基酰胺，如三氟甲基(2i)、甲氧基(2j)、氯(2k)和氟(2l)均具有良好的耐受性，且氯原子是進(jìn)一步衍生化的有用基團(tuán)。除環(huán)己基酰胺外，環(huán)庚基酰胺也能以36%的產(chǎn)率得到所需的β,γ-脫氫產(chǎn)物2n，ee為95%。此外，為了證明該方案的可擴(kuò)展性，作者在1.0 mmol的規(guī)模下對1a進(jìn)行β,γ-脫氫，以66%的收率獲得不飽和酰胺2a，且ee超過99%。

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接下來，作者考察了萜烯天然產(chǎn)物的后期脫氫反應(yīng)（Fig. 4）。異甜菊醇（Isosteviol）和二氫異甜菊醇（dihydroisosteviol）是重要的二萜，以其多種藥理活性而聞名，包括抗炎、降壓、抗癌、抗病毒和抗菌等，它們均能參與轉(zhuǎn)化以優(yōu)異的產(chǎn)率得到相應(yīng)的β,γ-脫氫產(chǎn)物(2o, 2p)。令人驚訝的是，雖然齊墩果酸（oleanolic acid）和熊果酸（ursolic acid）有兩個相鄰的環(huán)己基環(huán)均具有β,γ-脫氫位點，但實驗結(jié)果表明只有一個環(huán)發(fā)生了去飽和，產(chǎn)率分別為64%和68% (2q, 2r)。此外，甘草次酸（glycyrrhetinic acid）、3-氧甘草次酸（3-oxoglycyrrhetinic acid）和卡貝諾酮酸（carbenoxolone acid）均具有良好的位點選擇性。值得注意的是，使用手性噁唑啉-吡啶酮配體的兩個對映體分別實現(xiàn)了E環(huán)的兩個不同位點的脫氫，以72-88%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物2aa-2af。這兩個位點選擇性的不飽和產(chǎn)物為這類五環(huán)三萜的整個E環(huán)的編輯提供了機(jī)會。

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隨后，受作者之前對串聯(lián)脫氫和烯基化研究的啟發(fā)，作者還探索了脂肪族酰胺是否可以兼容此串聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)重要的手性γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物的合成。高興的是，使用噁唑啉-吡啶酮配體可以實現(xiàn)不對稱脫氫和隨后的烯基化過程，且最佳反應(yīng)條件為：酰胺 (0.1 mmol), 烯烴(0.2 mmol), Pd(OAc)2 (10 mol%), L8 (15 mol%), NaOAc (2.0 equiv.), Ag2CO3 (2.0 equiv.), HFIP/MeCN (1.0 ml/0.1 ml), 90 °C, 48 h。在得到了最佳反應(yīng)條件后，作者考察了該串聯(lián)過程的底物范圍（Fig. 5）。實驗結(jié)果表明1-甲基環(huán)己基-1-酰胺連有的不同保護(hù)基團(tuán)，包括Ts (3a)， Ms (3b)， SES (3c)，Mbs (3d)，Cs (3e)和4-Ns (3f)均可兼容，以高達(dá)72%的產(chǎn)率，超過99% ee得到相應(yīng)的β-烷基烯-γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物。此外，三氟甲基(3j)、氟(3k)、氯(3l)和甲氧基(3m)等多種α-取代基均可兼容，以42-64%的產(chǎn)率，>99% ee得到相應(yīng)的產(chǎn)物。除環(huán)己基類酰胺外，該反應(yīng)對不同環(huán)尺寸的底物，如環(huán)庚基(3n)和環(huán)辛基(30)也可兼容，以中等產(chǎn)率和優(yōu)異的ee得到產(chǎn)物。值得注意的是，以1a為原料進(jìn)行1.0 mmol規(guī)模的反應(yīng)時，可以以66%的產(chǎn)率，> 99% ee得到產(chǎn)物3a。

（圖片來源：Nat. Synth.）

該串聯(lián)反應(yīng)與結(jié)構(gòu)復(fù)雜的二萜如異甜菊醇(3p)和二氫異甜菊醇(3q)同樣具有良好的兼容性，以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的β-烷基烯-γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物。有趣的是，齊墩果酸(3r)只進(jìn)行了烯基化，而沒有進(jìn)行進(jìn)一步的γ-內(nèi)酰胺化。此外，使用甘草次酸、3-氧甘草次酸和卡貝諾酮酸作為底物時，均以良好的位點選擇性得到產(chǎn)物（Fig. 6）。特別值得注意的是，當(dāng)作者使用手性噁唑啉-吡啶酮配體的兩種對映體反應(yīng)時，通過對四個不同位點(3aa-3af)的修飾，產(chǎn)生了明顯不同的E環(huán)脫氫模式。

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接下來，作者使用1a為模板酰胺底物考察了烯烴偶聯(lián)配偶體的兼容范圍（Fig. 7）。除了各種各樣的丙烯酸酯衍生物(5a-5c)以外，其它Michael受體，包括五氟苯乙烯(5d)，乙烯基膦酸二乙酯(5e)，α-亞甲基丁內(nèi)酯(5f)，丙烯腈(5g)，N-丙烯酰嗎啉(5h)和乙烯基砜(5i, 5j)均可兼容，以中等至良好的收率(32-84%)得到所需的β-烷基-γ-內(nèi)酰胺或β-烯基產(chǎn)物，且ee超過99%。其中富馬酸二甲酯(5c)，五氟苯乙烯(5d)和α-亞甲基丁內(nèi)酯(5f)這兩個在C-H烯基化反應(yīng)中具有挑戰(zhàn)性的偶聯(lián)配偶體均可兼容。此外，N-苯基馬來酰亞胺(5k)也是合適的偶聯(lián)配偶體，以中等產(chǎn)率和良好的ee (>99%)得到手性螺環(huán)吡咯烷。值得注意的是，其他缺電子烯烴，包括乙烯基磺酰氟(5l)、苯基(乙烯磺酰)胺(5m)、2-(乙烯磺酰)苯并[d]噻唑(5n)和4-戊-3-酮(5o)不能兼容。

（圖片來源：Nat. Synth.）

為了證明此轉(zhuǎn)化的實用性，利用利用產(chǎn)物進(jìn)行了后續(xù)衍生化（Fig. 8）。作者利用β,γ-去飽和酰胺形成了一系列結(jié)構(gòu)多樣的手性產(chǎn)物，在遠(yuǎn)端位置形成了碳-碳和碳-雜原子鍵，而這使用傳統(tǒng)方法是具有挑戰(zhàn)性的。2a與間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)反應(yīng)可以90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的手性環(huán)氧化物(6a)，非對映選擇性良好(dr = 8/1)。此外，對2a進(jìn)行了高度立體特異性的鈀催化脫羧烯基化反應(yīng)，可以在β,γ-不飽和酰胺的γ-位上引入額外的烯基(6b)。此外，通過烯基的二溴化可以得到手性反式二溴產(chǎn)物(6c)，具有完全的非對映選擇性。在LiAlH4存在下，酰胺2a還原得到手性不飽和環(huán)胺(6d)，產(chǎn)率為52%。此外，作者還成功實現(xiàn)了酰胺導(dǎo)向基團(tuán)的脫除，以58%的產(chǎn)率得到β-烷基烯-γ-內(nèi)酰胺(6e)。

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總結(jié)

余金權(quán)課題組利用手性噁唑啉-吡啶酮配體實現(xiàn)了酰胺的β,γ-脫氫和串聯(lián)β,γ-脫氫-烯基化。該方法可以將環(huán)烷基酰胺直接轉(zhuǎn)化為手性β,γ-不飽和酰胺或β-烷基烯-γ-內(nèi)酰胺，具有優(yōu)異的對映選擇性(>99% ee)。所得的手性β,γ-不飽和酰胺產(chǎn)物為合成手性胺提供了多種途徑，并可實現(xiàn)下游轉(zhuǎn)化，如環(huán)氧化、二溴化和β-內(nèi)酰胺化。值得注意的是，該催化體系與多種重要的天然產(chǎn)物(包括五環(huán)三萜)兼容，可以在不同位置進(jìn)行選擇性修飾。
文獻(xiàn)詳情：

Synthesis of chiral carbocycles via enantioselective β,γ-dehydrogenation
Tao Sheng, Tao Zhang, Zhe Zhuang, Jin-Quan Yu*.
Nat. Synth., 2024
https://doi.org/10.1038/s44160-024-00628-z.