最著名的抗抑郁藥機(jī)制不明，它真的有效嗎？

2024年是抗抑郁藥物氟西?。ò賰?yōu)解）第一篇論文發(fā)表50周年，自其問世以來，選擇性血清素再攝取抑制劑類抗抑郁藥（SSRIs）就成為治療抑郁癥的首選方案，但作用機(jī)制和有效性一直飽受爭議。2022年一篇綜述論文更是將對SSRIs的質(zhì)疑推上風(fēng)口浪尖。從血清素假說、臨床試驗(yàn)結(jié)果以及學(xué)界對抑郁癥的不同看法，我們可以看出SSRIs類藥物在抑郁癥治療中的復(fù)雜性和挑戰(zhàn)。

撰文 | 汪汪

2024 年是關(guān)于氟西?。‵luoxetine）的第一篇論文發(fā)表的50 周年[1]，提起氟西汀，它的另一個(gè)名字可能更廣為人知——百優(yōu)解（Prozac；該藥中文名經(jīng)常被誤寫作“百憂解”）。作為第一個(gè)上市的選擇性血清素再攝取抑制劑類抗抑郁藥（SSRIs，Selective Serotonin Reuptake Inhibitors），氟西汀在 1988 年上市后廣受歡迎，銷售額連年增長。在其之后，多個(gè)SSRIs類藥物上市，氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭更是被稱為抗抑郁藥物的“五朵金花”，牢牢占據(jù)著抗抑郁藥物的市場，SSRIs也成為大多數(shù)醫(yī)生給出治療建議時(shí)的首選方案。2022 年，英國共開出 4600 萬張 SSRIs 處方，其中 2100 萬張屬于 SSRIs 類藥物舍曲林，是當(dāng)年處方量排名第十的藥物，而同年處方量最大的藥物阿托伐他汀的也僅為5700萬[2]。

銷量極大，醫(yī)生首選，患者能從中受益，這一切看起來，SSRIs的效果似乎毋庸置疑。但近年來，SSRIs的起效機(jī)制引發(fā)了很大的爭議，使得人們開始懷疑：這類藥物真的有用嗎？

血清素假說爭論再起

判斷藥物是否真的起效，我們往往要從藥物的作用機(jī)制和患者療效這兩方面來分析。SSRIs的全稱是血清素[5-羥色胺 (5-HT)]再攝取抑制劑。血清素是一類在大腦中廣泛分布的神經(jīng)遞質(zhì)。如果把我們的大腦想象成一簇一簇神經(jīng)元的連接，那么血清素就是神經(jīng)元間溝通的信使，介導(dǎo)神經(jīng)信號的傳遞，對維持大腦的正常功能不可或缺。血清素能夠讓人類產(chǎn)生“愉快”體驗(yàn)，它還參與了調(diào)節(jié)體溫、睡眠、性欲等多項(xiàng)生理功能[3]。關(guān)于抑郁癥的血清素假說就是基于這一點(diǎn)：若大腦中的血清素水平下降，可能會引發(fā)人類的抑郁癥狀。而SSRIs就是一類阻止血清素“回收”從而提高腦內(nèi)血清素濃度來達(dá)到抗抑郁效果的藥物。

血清素假說的提出源于偶然。作為抗組胺過敏藥物發(fā)明的丙咪嗪無意中被發(fā)現(xiàn)可以讓人類產(chǎn)生愉悅的效果，從而成為第一種三環(huán)類抗抑郁藥物，三環(huán)類藥物雖然被證實(shí)具有抗抑郁效果，但也具有較為明顯的毒副作用。當(dāng)時(shí)的科學(xué)家并不知道這些藥物是如何發(fā)揮作用的，隨著研究逐漸增多，研究人員發(fā)現(xiàn)三環(huán)類藥物可以與多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體結(jié)合，抑制突觸前膜對去甲腎上腺素（NA）、血清素和多巴胺（Dopamine）的再攝取，增加突觸間隙中這些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度以延遲作用于相應(yīng)受體的時(shí)間，從而發(fā)揮抗抑郁作用。

三環(huán)類藥物能結(jié)合多種受體，意味著它對這些神經(jīng)遞質(zhì)沒有選擇性，也意味著副作用的增加。為了將副作用降到最低，研究人員將目光集中到一種特定的蛋白質(zhì)上：血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這也推動了第一個(gè)SSRIs藥物——氟西汀的上市。（關(guān)于氟西汀的研發(fā)歷程，可參見《為了發(fā)明治抑郁癥的良藥，研究者沒少抑郁》）

但血清素的缺乏真的是導(dǎo)致抑郁癥的罪魁禍?zhǔn)讍?？后續(xù)的研究者并不這么認(rèn)為，多項(xiàng)臨床研究都表明：血清素的抗抑郁效果被放大了。盡管這類藥物在某種程度上緩解了患者的抑郁癥狀，但血清素失衡假說的前提“血清素的減少會引發(fā)抑郁癥”在多年來備受爭議。

2022 年，倫敦大學(xué)學(xué)院精神病學(xué)家Joanna Moncrieff及其合作伙伴在Molecular Psychiatry 雜志上發(fā)表了一篇綜述論文，通過對多個(gè)研究領(lǐng)域與血清素假說相關(guān)的論文進(jìn)行分析整合和評估，最后得出結(jié)論：并沒有令人信服的證據(jù)證明“血清素水平降低會導(dǎo)致抑郁癥”，也沒有直接的證據(jù)證明血清素水平和抑郁癥相關(guān)[4]；而人為地降低健康人群大腦中的血清素水平也并沒有迅速導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[5]。人們已經(jīng)習(xí)慣了抑郁癥與血清素失衡有關(guān)的觀點(diǎn)，以至于這篇論文的結(jié)論引發(fā)了軒然大波，抗抑郁藥物領(lǐng)域來了一場小小地震。

評價(jià)藥物效果更加直觀的方式是對患者的療效。SSRIs在這五十年里，占據(jù)了抗抑郁藥物的大部分市場，從這方面來看，它們的療效似乎毋庸置疑。但過往的多篇研究質(zhì)疑了這一點(diǎn)。從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看，SSRIs 可能對抑郁癥狀有顯著效果，但對臨床研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行仔細(xì)分析可以發(fā)現(xiàn)，在這些藥物的臨床試驗(yàn)中，安慰劑也有很好的效果，以至于SSRIs的臨床意義也值得懷疑[6-7]。

此外，與安慰劑相比，SSRIs可能會增加某些不良事件的風(fēng)險(xiǎn)：數(shù)據(jù)表明，SSRIs的使用會導(dǎo)致癲癇和骨折的風(fēng)險(xiǎn)有所增加；在與某些藥物合用時(shí)，出血事件的風(fēng)險(xiǎn)也會增加。SSRIs對死亡率的影響似乎沒有顯著差異。但有研究表明，SSRIs的使用與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加之間可能存在聯(lián)系。2007年，在禮來公司的另一款抗抑郁藥度洛西?。―uloxetine，5-HT和NE再攝取抑制劑）臨床試驗(yàn)期間，一名學(xué)生上吊自殺，這使得這款藥物引發(fā)了很大的爭議。同年，針對因涉嫌隱瞞抗抑郁藥相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的訴訟，葛蘭素史克公司選擇公開臨床試驗(yàn)結(jié)果，以便所有信息都能公開獲取。禮來公司迫于壓力，也決定發(fā)布臨床結(jié)果[8]。關(guān)于SSRIs療法與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加之間可能存在的聯(lián)系，存在激烈的爭論。研究人員表示，在患者群體較為脆弱時(shí)，很難評估這種增加的風(fēng)險(xiǎn)是因?yàn)橹委熜枰獣r(shí)間才能見效，還是因?yàn)镾SRIs直接影響了情緒。

如此看來，近些年SSRIs 不斷遭受質(zhì)疑，那為何依然如此暢銷，相關(guān)處方如雪花般紛飛開出是否存在濫用嫌疑？

學(xué)界對抑郁癥的看法存在沖突

作為三環(huán)類抗抑郁藥物之后的第二代抗抑郁藥物，盡管在SSRIs之后，還有更多新機(jī)制的藥物上市，但SSRIs依然是當(dāng)前治療抑郁癥戰(zhàn)場上的主力軍，它的經(jīng)久不衰當(dāng)然是有原因的。一部分原因直觀可見：對于很多病人來說，SSRIs是有效的。雖然個(gè)體間存在差異，但這種人與人之間的差異在醫(yī)學(xué)上是相當(dāng)正常的。來自芬蘭赫爾辛基大學(xué)（ University of Helsinki, Finland）的Eero Castrén對此評價(jià)：“盡管SSRIs的效果存在爭議，但這種藥物在臨床上仍然發(fā)揮著重要作用?？挂钟羲幍寞熜Т_實(shí)還有很多需要改進(jìn)的地方。這種效果對一些人群和一些癥狀并不適用，但對很多病人來說，它們確實(shí)有效果，甚至是非常有效果。有很多治療高血壓的藥物，它們對很多人無效。但沒有人對此抱怨?！?Castrén認(rèn)為圍繞抑郁癥的污名化問題使得抗抑郁藥物更具有爭議性。

還有一些研究人員認(rèn)為這是因?yàn)樽匀豢茖W(xué)與社會科學(xué)對抑郁癥的看法存在沖突：生物化學(xué)領(lǐng)域的研究人員希望了解抑郁癥期間我們的大腦中發(fā)生了什么，以及我們是否可以利用這些過程來幫助患者。與此同時(shí)，社會學(xué)領(lǐng)域的研究人員指出，藥物只能治療抑郁癥的癥狀，這可能掩蓋或分散人們對抑郁產(chǎn)生的社會背景的探尋。

引發(fā)爭議的論文作者M(jìn)oncrieff認(rèn)為人們把血清素和抑郁癥聯(lián)系在一起的程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了應(yīng)有的程度。她說道：“一直以來醫(yī)學(xué)界都有一種強(qiáng)烈的愿望，想要把抑郁癥看作是一種生理疾病，并相信我們有一種治療方法，用生物化學(xué)方法來可以治療患者的情緒低落?！?/p>

抑郁癥如果僅僅是一種生理疾病而且可以被治療，那這種情況對制藥公司和精神科醫(yī)生就會十分有利，因?yàn)榇罅康目挂钟羲幪幏揭馕洱嫶蟮睦麧?。這種情況對政策制定者來說也是一件省心的事情，因?yàn)檫@避免了患者以其他方式應(yīng)對“社會普遍的不滿”。要知道，抑郁癥的高發(fā)病率常常與糟糕的社會現(xiàn)實(shí)相關(guān)聯(lián)。因此，Moncrieff認(rèn)為正是這些阻礙了我們更深入地去思考和探究SSRIs的工作原理。

這聽起來十分合理，如果你是政客，當(dāng)抑郁癥在人群中高發(fā)時(shí)，你可以直接把問題轉(zhuǎn)給專家，轉(zhuǎn)給醫(yī)生和研究如何治療的科研人員，而不必去思考“為什么我們的社會中有這么多人不快樂？” ，更不必去想“這是否與社會的經(jīng)濟(jì)狀況下行、與貧困和不平等的現(xiàn)狀有關(guān)？” Moncrieff最后說道：“我們正在將社會和經(jīng)濟(jì)政策的后果轉(zhuǎn)移至醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，而忽略了這些政策背后的現(xiàn)實(shí)——高失業(yè)率、住房和經(jīng)濟(jì)無保障等等?！盵2]

一切只是時(shí)間問題

2022年Moncrieff的綜述發(fā)表后，SSRIs的存在和使用遭受了前所未有的挑戰(zhàn)。很多人把這篇論文當(dāng)成揮舞的旗幟，用以攻擊SSRIs和現(xiàn)有的精神病學(xué)。這種攻擊性的言論其實(shí)十分危險(xiǎn)，雖然我們已經(jīng)知道SSRIs并不完美，但至少在一些患者身上起作用了，而且對一部分患者來說，效果之好無異于靈丹妙藥。當(dāng)公眾接受這類言論并對SSRIs加以抵制時(shí)，真正需要這類藥物的人群將會陷入一個(gè)危險(xiǎn)的境地。

事實(shí)上，從另一個(gè)角度來看，Moncrieff和同事的綜述文章為人們提供了一個(gè)反思血清素假說的機(jī)會。這個(gè)源于50年前偶然提出的假說十分簡單，將抑郁癥歸于單純的血清素的影響，而隨著研究的逐漸加深，我們已經(jīng)了解到抑郁癥是一類十分復(fù)雜的疾病，與很多因素有關(guān)，涉及很多的生理機(jī)制。想要探尋血清素在這種復(fù)雜的抑郁癥病理生理?xiàng)l件下扮演的角色，我們需要更加深入地研究，而這些研究也使用到一些新技術(shù)和新方法。

除了抑郁癥本身的生理機(jī)制復(fù)雜導(dǎo)致其中機(jī)制難以探尋之外，血清素本身也是一個(gè)復(fù)雜的科學(xué)問題。現(xiàn)如今我們知道，血清素是一種復(fù)雜且多功能的神經(jīng)遞質(zhì)，其受體可分為七個(gè)亞科（5-HT1至 5-HT7），目前至少有十四種受體亞型已被發(fā)現(xiàn)，這些受體分別具有突觸前和突觸后的功能，而且還包含一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體。這種復(fù)雜性賦予了它多樣的生理功能，給直接研究人類血清素的功能帶來了挑戰(zhàn)，需要借助先進(jìn)的神經(jīng)影像技術(shù)來進(jìn)行研究。目前這些不同亞型受體具體的結(jié)構(gòu)和功能尚未被研究清楚，更不用說研究其在如重度抑郁癥這樣的疾病中的表現(xiàn)。以至于在此前，人們對血清素在抑郁癥中的作用的了解幾乎完全基于間接證據(jù)。

不過，近期頻頻有好消息傳來，例如一項(xiàng)基于正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)的研究表明，與健康對照組相比，抑郁癥患者的血清素釋放減少。這項(xiàng)研究首次提供了血清素減少與抑郁癥相關(guān)的直接證據(jù)[9]。

與此同時(shí)，一系列新的工具和技術(shù)被廣泛應(yīng)用起來，用于研究血清素在情緒、行為和認(rèn)知調(diào)節(jié)中的作用，這些內(nèi)容并未在Moncrieff等人的工作中討論。新的研究指向血清素在復(fù)雜大腦系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，這些系統(tǒng)在重度抑郁癥中受到影響并涉及抗抑郁治療的效果[10]。雖然一些新技術(shù)，如光遺傳學(xué)，仍處于起步階段，并且依賴于動物模型，但認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)已經(jīng)發(fā)展出更加先進(jìn)的方法，來研究血清素這類作為支撐大腦功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。比如有研究表明，相較于正面信息，抑郁癥患者更容易注意、理解和記住負(fù)面信息，而這種偏差與抑郁癥的易感性和維持性有關(guān)[11]。而SSRIs可以幫助扭轉(zhuǎn)這種偏差，研究表明，與安慰劑相比，接受西酞普蘭治療的患者在用藥 7 天后，對負(fù)面情緒的識別能力下降，而對正面情緒的記憶能力增強(qiáng)[12]。在神經(jīng)層面上來解釋，SSRIs的治療可以迅速逆轉(zhuǎn)杏仁核對負(fù)面信息的過度反應(yīng)，這也與這類藥物的抗抑郁作用有關(guān)[13]。因此，從認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的角度來看待，血清素可以調(diào)節(jié)與抑郁癥相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)心理過程，這可能有助于解釋抗抑郁藥物治療是如何超越狹隘的神經(jīng)化學(xué)焦點(diǎn)從而發(fā)揮作用。

人們也越來越認(rèn)識到抑郁癥是當(dāng)前世界上最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，科學(xué)家們正齊心協(xié)力確保及時(shí)發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確診斷和積極治療抑郁癥患者。藥物治療效果的個(gè)體性差異使得在近些年來，難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）的概念逐漸受到重視，目前對TRD的概念仍存在不同解釋，但通常認(rèn)為TRD是指抑郁癥患者在接受足量足療程（至少>6周）的兩種不同作用機(jī)制的抗抑郁治療后，仍未達(dá)到臨床緩解（remission）標(biāo)準(zhǔn)的一種疾病狀態(tài)，其發(fā)生率約占抑郁癥患者的1/5[14]。對于TRD，除了傳統(tǒng)的更換藥物治療的方案外，科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)了新型的治療方案，比如在亞麻醉狀態(tài)下靜脈注射氯胺酮可以產(chǎn)生巨大而顯著快速的抗抑郁效果，在TRD患者中進(jìn)行的研究也證實(shí)了這個(gè)結(jié)果，這無疑是振奮人心的好消息[15]，同時(shí)也還有更多的新機(jī)制的藥物也正在被探索。有沖突并不意味著壞事，真理總是在辯論中更加清晰，科學(xué)也從來不害怕爭議，反而會在不斷的討論中找出正確的方向。起碼現(xiàn)在我們知道了抑郁癥的復(fù)雜性，抗抑郁藥物治療的作用也許超越了某一個(gè)狹隘的神經(jīng)焦點(diǎn)，連接到更為廣闊的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。想要徹底了解SSRIs的作用，或者說想要徹底了解抑郁癥，我們?nèi)孕枰嗟哪托摹?/p>

來自英國帝國理工大學(xué)（Imperial College London, UK）的Parastoo Hashemi相信科學(xué)家們一定能解開SSRIs之謎，她舉例說，科學(xué)家們花了80年時(shí)間才研究出阿司匹林的作用原理?！耙苍S人們對 SSRIs 的研究過程已經(jīng)失去了耐心，但這并不意味著科學(xué)界不會全力以赴繼續(xù)工作。還有很多研究人員在夜以繼日，試圖揭露其中的奧秘，也許我們現(xiàn)在還不具備所需的技術(shù)。但我們一定會的，一切只是時(shí)間問題?！?/p>

致謝：感謝美國Aspen Neuroscience公司的徐亦迅博士對本文的審核和修訂。

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