新化合物可治療結(jié)核病

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員張?zhí)煊顖F(tuán)隊(duì)和桂林醫(yī)學(xué)院講師張妞妞團(tuán)隊(duì)合作，首次證實(shí)含噻吩并吡啶酮骨架的化合物具有顯著的體內(nèi)抗結(jié)核活性。相關(guān)成果8月31日在線發(fā)表于《歐洲藥物化學(xué)》（European Journal of Medicinal Chemistry）。

利用急性UAlMtb感染小鼠模型評估化合物6c和6i的體內(nèi)抗分枝桿菌活性結(jié)果。研究團(tuán)隊(duì)供圖

自2014年至今，結(jié)核病一直是世界第一大單一感染源致死病因（新冠除外），而我國結(jié)核病患者占全球7.4%，是結(jié)核病例前三多的國家。目前，治療敏感結(jié)核病仍依賴50至60前的老藥，即聯(lián)合使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。近60年，僅有貝達(dá)喹啉，德拉馬尼和普瑞馬尼三種新藥獲批用于耐藥結(jié)核病的治療。因此，亟需開發(fā)具有新結(jié)構(gòu)和新作用機(jī)制的化合物用于結(jié)核病尤其是耐藥結(jié)核病的治療。

InhA酶參與Mtb細(xì)胞壁的重要組分分枝菌酸的合成，是一線藥物異煙肼的靶標(biāo)，也是抗結(jié)核藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)。根據(jù)抑制劑與InhA酶作用機(jī)制的不同，可分為直接抑制劑和間接抑制劑兩種。間接抑制劑如一線抗結(jié)核藥物異煙肼、二線藥物乙硫異煙胺和丙硫異煙胺，但耐藥突變率高，耐藥問題也接踵而至。而目前，還沒有上市甚至沒有處于臨床研究階段的InhA酶直接抑制劑。因此，亟需研發(fā)直接靶向InhA酶的抑制劑用于克服異煙肼導(dǎo)致的耐藥以及降低毒性。

該研究結(jié)合骨架躍遷和傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)手段，得到具有噻吩并吡啶酮骨架的化合物。通過構(gòu)效關(guān)系研究，得到體外抗結(jié)核分枝桿菌（Mtb）活性較優(yōu)的化合物6c和6i。此外，它們對普通細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和大腸桿菌，真菌如隱球菌和白色念珠菌均無明顯抑制活性，對Mtb表現(xiàn)出較強(qiáng)的選擇抑制作用。同時(shí)評價(jià)了化合物6c和6i對急性自主發(fā)光Mtb（UAlMtb）感染小鼠模型的抑制作用。

該研究從基因?qū)W和酶學(xué)水平探索了該類結(jié)構(gòu)的作用靶標(biāo)。研究證實(shí)，代表性化合物6c對UAlMtb、巨噬細(xì)胞內(nèi)UAlMtb和UAlMtb感染的小鼠均顯示出較強(qiáng)的抗菌活性，遺傳學(xué)和酶學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，化合物6c為InhA酶的直接抑制劑。該系列化合物具有進(jìn)入臨床研究的潛力。