催乳素釋放肽受體信號轉(zhuǎn)導機制被闡明

中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院研究員趙麗華團隊，發(fā)現(xiàn)催乳素釋放肽受體（PrRPR，也被稱為GPR10）在內(nèi)源性多肽PrRP20激活下，分別偶聯(lián)下游信號傳導蛋白Gq和Gi的冷凍電鏡復合物結(jié)構(gòu)，揭示了催乳素釋放肽受體信號轉(zhuǎn)導機制。9月3日，相關研究發(fā)表于《細胞發(fā)現(xiàn)》。

RF-酰胺肽是神經(jīng)肽中的一種，發(fā)揮著重要的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用，參與了代謝、生殖和痛覺感受等一系列生理過程。催乳素釋放肽（PrRP）是RF-酰胺肽的受體家族之一，可結(jié)合并激活PrRPR。PrRP和PrRPR在哺乳動物中高度保守，參與調(diào)節(jié)食欲和能量代謝、應激反應、疼痛感受、以及心血管和生殖系統(tǒng)功能，是肥胖相關代謝性疾病治療的潛在靶點。

PrRP前體經(jīng)剪切可形成兩種不同長度的內(nèi)源性多肽，PrRP20和PrRP31。其中，PrRP20是由20個氨基酸組成的內(nèi)源性神經(jīng)肽，可通過Gq/11和Gi/o信號通路激活PrRPR，從而調(diào)節(jié)食物攝入、能量代謝、痛覺感受、應激反應、睡眠和節(jié)律等生理過程。盡管已進行系列研究，但PrRP與受體相互作用并激活G蛋白的詳細過程尚不清楚。

研究團隊首先闡明了PrRPR中的配體結(jié)合口袋，RF-酰胺基序中的酰胺基團和精氨酸側(cè)鏈與受體形成了重要的極性相互作用。PrRPR中與PrRP20的RF-酰胺基序所形成的極性網(wǎng)絡及疏水口袋氨基酸殘基高度保守，表明RF-酰胺肽受體家族識別其配體的保守性特征。

PrRP20-PrRPR復合物結(jié)構(gòu)展現(xiàn)出經(jīng)典的A類GPCR激活特征，同時伴有跨膜螺旋TM3胞外端的外移和TM6胞外端朝向TM5的位移。進一步地，研究團隊揭示并闡明了PrRP-PrRPR的配體識別和激活機制，為合理設計靶向這一重要肽-受體系統(tǒng)的選擇性藥物奠定基礎，還可為理解RF-酰胺肽受體亞家族的配體識別和調(diào)控機制中的保守性與差異性提供參考，豐富了對GPCR激活機制的理解。

PrRP20介導的PrRPR的G蛋白信號傳導通路及其生理作用示意圖。圖片來源于《細胞發(fā)現(xiàn)》