干細胞技術(shù)的進步為未治療的疾病和病癥患者提供了新的可能性。包括多能間充質(zhì)干細胞 (MSC) 在內(nèi)的干細胞療法最近在再生療法中變得非常重要。
間充質(zhì)干細胞是多能祖細胞，具有體外自我更新和分化成各種間充質(zhì)譜系的能力。間充質(zhì)干細胞在組織再生、免疫調(diào)節(jié)、抗炎特性和傷口愈合等多個領(lǐng)域都表現(xiàn)出良好的前景。
近日，國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》發(fā)表了一篇“Translational potential of mesenchymal stem cells in regenerative therapies for human diseases: challenges and opportunities”（間充質(zhì)干細胞在人類疾病再生療法中的轉(zhuǎn)化潛力：挑戰(zhàn)與機遇）的綜述。
該綜述什么是間充質(zhì)干細胞，間充質(zhì)干細胞的起源和治療潛力還討論了從臍帶 (UC)、骨髓 (BM) 或脂肪組織 (AT) 獲得的MSC在治療各種人類疾?。ㄈ绶喂δ苷系K、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌/代謝疾病、皮膚燒傷、心血管疾病和生殖障礙）方面的最新臨床用途。這項研究的最終目的是促進再生療法臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化研究。
**1、**間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病
上述發(fā)現(xiàn)使人們對外源性干細胞來源恢復(fù)或增強大腦干細胞群的潛力產(chǎn)生了期待，尤其是在神經(jīng)元疾病的情況下。
由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）再生受限，神經(jīng)損傷通常被認為是不可逆的。與其他疾病相比，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法范圍有限。成年人類海馬中新形成的神經(jīng)元和動物模型中腦干細胞的遷移，都為挑戰(zhàn)腦細胞無法再生的理論提供了證據(jù)。
上述發(fā)現(xiàn)使人們對外源性干細胞來源恢復(fù)或增強大腦干細胞群的潛力產(chǎn)生了期待，尤其是在神經(jīng)元疾病的情況下。此外，治療神經(jīng)退行性疾?。òㄗ蚤]癥、中風、腦癱和脊髓損傷）的傳統(tǒng)療法因大腦和脊髓再生能力受損而受到阻礙。
鑒于現(xiàn)有療法無法阻止這些疾病的發(fā)展，全球范圍內(nèi)已開展調(diào)查，分析以細胞為基礎(chǔ)的療法，包括利用間充質(zhì)干細胞，作為神經(jīng)退行性疾病的潛在治療方法。
為了使干細胞療法有效治療腦部疾病，治療細胞必須到達腦部受損區(qū)域進行替換、修復(fù)或至少阻止神經(jīng)元損傷的退化影響。細胞療法的最終目標是將細胞運送到目標部位，激活組織修復(fù)機制，并通過旁分泌作用或細胞間接觸控制免疫反應(yīng)。
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間充質(zhì)干細胞常用于許多臨床試驗，這些試驗側(cè)重于治療一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性硬化癥、中風、脊髓損傷、腦癱、缺氧缺血性腦病、自閉癥、阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病和共濟失調(diào)。這些試驗中約有三分之二主要利用間充質(zhì)干細胞來治療多發(fā)性硬化癥、中風或脊髓損傷。
最常見的腦部疾病是缺血性中風。
與其他形式的干細胞相比，間充質(zhì)干細胞在治療中風方面最有前景。由于MSC具有免疫調(diào)節(jié)潛力、神經(jīng)保護和神經(jīng)發(fā)生特性，因此已成為多種動物模型中急性、亞急性和慢性中風的潛在治療方法，并受到廣泛研究。在急性中風中，炎癥反應(yīng)上調(diào)，破壞損傷部位的缺氧組織，啟動細胞因子級聯(lián)，導(dǎo)致受損區(qū)域擴大，并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。MSC通過神經(jīng)保護因子的運輸和其免疫調(diào)節(jié)能力來抑制炎癥。
此外，移植MSC可預(yù)防受損腦微血管的缺血再灌注損傷。其中一個重要因素可能是外部MSC和受損內(nèi)皮細胞之間的線粒體轉(zhuǎn)移。除了穩(wěn)定血腦屏障外，MSC還可能具有改善中風后功能的治療潛力。將MSC輸注到各種中風模型中可降低受損神經(jīng)組織穿過血腦屏障的通透性。
阿爾茨海默病：MSC移植為AD治療帶來了新的前景。臨床前研究表明，MSC能夠減少A??沉積和異常蛋白質(zhì)降解、提高乙酰膽堿水平并促進神經(jīng)元存活，最終增強AD動物模型的空間學(xué)習(xí)記憶。值得注意的是，MSC輸注通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化來控制AD患者大腦中的神經(jīng)炎癥。
一項臨床前研究在改善AD癥狀方面顯示出良好的結(jié)果，表明MSC療法在AD患者中具有巨大潛力。在AD患者中使用立體定向腦輸注MSC表明該程序安全、實用且沒有重大副作用。
研究還表明，MSC移植可能改善與帕金森病 (PD) 相關(guān)的運動功能障礙。
**肌萎縮側(cè)索硬化癥：**肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 治療的主要目的是減輕炎癥，因此，利用具有免疫調(diào)節(jié)特性的ALS細胞療法有望成為治療ALS的好方法。
**多發(fā)性硬化癥（MS）：**臨床前研究表明，MSC移植可調(diào)節(jié)與MS疾病相關(guān)的免疫反應(yīng)。移植的MSC通過釋放多種抗炎細胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子來維持良好的微環(huán)境，從而減少小膠質(zhì)細胞活化并增強神經(jīng)保護作用。
少數(shù)患有進行性MS的患者在接受自體MSC輸注后，神經(jīng)系統(tǒng)殘疾得到了輕微改善。通過抑制樹突狀細胞和T1淋巴細胞、誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞從M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型、并增加MSC輸注后MS患者的抗炎細胞因子水平，證實了MSC的免疫調(diào)節(jié)作用。
2020年，期刊雜志《Regenerative Medicine》發(fā)表了一篇“臍帶間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用：從文獻到臨床實踐”的文獻綜述。
綜述表明全球約有1550人正在研究使用臍帶間充質(zhì)干細胞來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
2020年，發(fā)表在期雜志《Stem Cell Research&Therapy》的一項研究表明，注射UC-MSC可增強腦癱患者的粗大運動功能和認知能力。效果在給藥后6個月達到峰值，并在初次移植后持續(xù)12個月。
**2、**間充質(zhì)干細胞治療心血管疾病
心血管疾病 (CVD) 是全球疾病負擔的一個重要原因，因為其發(fā)病率和死亡率很高。感染性和非感染性因素都會導(dǎo)致CVD的發(fā)展。感染性CVD包括風濕性心臟病、HIV誘發(fā)的疾病和結(jié)核性心包炎等疾病。非感染性CVD包括高血壓、中風、外周動脈疾病和心肌梗死 (MI)。預(yù)計未來非感染性原因?qū)е碌腃VD，特別是缺血性CVD（如 MI）的患病率將會上升。
過去20年，創(chuàng)新心血管研究和再生醫(yī)學(xué)，特別是在干細胞技術(shù)方面取得了重大進展。
MSC具有獨特的特性，例如能夠轉(zhuǎn)化為心血管細胞、免疫調(diào)節(jié)能力、抗纖維化特性以及參與新血管生成的能力，因此在治療CVD方面至關(guān)重要。基于MSC的治療在心臟疾病臨床前研究中的積極成果加深了人們對其的了解，并支持在臨床試驗中進一步研究其安全性和有效性。
MSC具有獨特的特性，例如能夠轉(zhuǎn)化為心血管細胞、免疫調(diào)節(jié)能力、抗纖維化特性以及參與新血管生成的能力，因此在治療CVD方面至關(guān)重要?；贛SC的治療在心臟疾病臨床前研究中的積極成果加深了人們對其的了解，并支持在臨床試驗中進一步研究其安全性和有效性。
**MSCs通過抑制特定類型的白細胞（如T淋巴細胞和B淋巴細胞）和減少炎癥來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。**心肌梗死后，單核細胞移動到梗死部位并分化為巨噬細胞。這些細胞釋放生長因子、趨化因子和細胞因子，以消除凋亡的中性粒細胞和梗死心肌細胞（圖2）。
(A) MSCs通過調(diào)節(jié)炎癥、預(yù)防纖維化、促進新血管形成和分化為心肌樣細胞來治療CVD。
(B) 改善MSCs在CVD中的治療效果的方法。為了提高MSCs的治療效果，已經(jīng)采用了3D培養(yǎng)、含有MSCs的貼片、用缺氧或化學(xué)物質(zhì)進行預(yù)處理、基因修飾以及病毒注射與小化合物或shRNA相結(jié)合等技術(shù)。
最初在心臟衰竭造血干細胞治療 (C-CURE) 試驗中研究并使用MSCs治療慢性心力衰竭。該試驗顯示心血管指標、生活質(zhì)量、功能狀態(tài)和身體健康均有所改善。在CHART-1試驗中，治療無法達到預(yù)期的主要結(jié)果。POSEIDON實驗表明，同種異體BM-MSC比其他來源更有效。
RIMECARD試驗是一項涉及30名心力衰竭患者的先導(dǎo)研究，是首個證明UC-MSC有效性的報道試驗。結(jié)果顯示，接受UC-MSC治療的患者的射血分數(shù)、左心室功能、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量均得到改善。
**3、**間充質(zhì)干細胞治療呼吸系統(tǒng)疾病
近年來，慢性阻塞性肺病 (COPD)、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 和支氣管肺發(fā)育不良 (BPD) 已成為嬰兒和成人中最常見的三種炎癥性肺部疾病。氣道重塑、炎癥細胞浸潤、肺泡結(jié)構(gòu)完整性破壞、肺泡液體清除障礙、細胞因子釋放、相關(guān)細胞因子風暴以及肺纖維化的發(fā)展是與這些疾病相關(guān)的典型病理特征。
傳統(tǒng)療法采用表面活性劑、機械通氣、人工呼吸支持、抗生素/抗炎藥物和表面活性劑來減輕癥狀并阻止疾病進展。炎癥反應(yīng)引起的肺上皮細胞受損和氣道破壞以及其他病理性呼吸系統(tǒng)損傷在很大程度上不受傳統(tǒng)藥物干預(yù)的影響。
干細胞（尤其是 MSC）具有增殖、多向分化和發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的能力，已顯示出巨大的治療潛力。多項臨床前研究顯示，多種全身或氣管內(nèi)MSC對多種呼吸道炎癥疾病具有顯著的治療效果。
由于其固有特性，MSC可用于治療常見的呼吸道炎癥疾病。例如，免疫相容性允許MSC移植跨越組織相容性障礙，這很少會導(dǎo)致免疫反應(yīng)。此外，與內(nèi)源性MSC類似，外源性進口的MSC可以通過SDF-1-CXCR4軸遷移到受損組織。
研究表明，MSC在特定的實驗環(huán)境下可分化為肌成纖維細胞并加重肺纖維化。因此，確定合適的培養(yǎng)條件以引導(dǎo)MSC朝所需的方向分化至關(guān)重要。此外，MSC的分泌組被認為是MSC在肺損傷中發(fā)揮作用的主要機制，因為它在免疫調(diào)節(jié)和組織再生中發(fā)揮著重要作用（圖3）。
圖3：(A) MSCs在哮喘、ARDS、特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 和COPD中的主要功能。
(B) MSCs在常見呼吸道炎癥疾病中的特征。
MSC在常見呼吸道炎癥疾病中的特點進一步凸顯了它們的治療潛力。
MSC的特點是能夠遷移到炎癥和損傷部位，并在那里發(fā)揮修復(fù)功能。它們可以分化成各種細胞類型，包括上皮細胞，這對肺修復(fù)特別有益。MSC還分泌多種生物活性分子，如IL-10、TGF-β和HGF，這些分子在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進組織再生方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
此外，MSC表現(xiàn)出低免疫原性，允許同種異體移植而不會引起明顯的免疫排斥。這使得MSC成為開發(fā)呼吸道炎癥疾病細胞療法的一個有吸引力的選擇，為患有這些慢性且常常使人衰弱的疾病的患者帶來了改善預(yù)后和生活質(zhì)量的希望（圖3）。
**極度早產(chǎn)：**極度早產(chǎn)的嬰兒在肺泡形成和肺部成熟之前就有肺部發(fā)育問題，從而導(dǎo)致BPD。這些新生兒在出生后的最初三個月內(nèi)需要特殊護理，包括出生后的干預(yù)。持續(xù)的感染會進一步阻礙肺部發(fā)育。
一項II期臨床研究納入了66名23至28周齡嬰兒，結(jié)果表明MSC治療對早產(chǎn)兒是安全的。但由于樣本量有限，統(tǒng)計分析無法支持該試驗的有效性。與25-28周齡患者相比，23至24周齡出生的重度BPD患者的病情嚴重程度有顯著改善。因此，需要進行更大規(guī)模的對照試驗來驗證 UC血液衍生的MSC在治療BPD方面的有效性。
**慢阻肺：**COPD是一種常見的肺部疾病，其特征是持續(xù)的癥狀和氣流受限。該疾病是慢性支氣管炎、肺組織惡化、免疫細胞功能改變、氧化應(yīng)激和蛋白酶活性失衡的結(jié)果。
MSC治療COPD的目的是刺激實質(zhì)細胞和肺泡結(jié)構(gòu)再生以恢復(fù)肺功能。研究表明，MSC有助于緩解肺氣腫和炎癥癥狀、增強實驗性COPD的治療效果、減少中性粒細胞浸潤和細胞死亡、增加彈性纖維含量并降低角質(zhì)形成細胞衍生的趨化因子水平。
UC-MSC最近被確定為治療COPD的可能的同種異體干細胞選擇。一項研究對20名有吸煙史的患者進行了細胞療法。使用UC-MSC治療六個月后，肺部癥狀加重的次數(shù)和患者在COPD評估測試中的評分顯著減少。
**急性呼吸窘迫綜合征：**急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 是一種嚴重的呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是因感染性和非感染性病原體引起的肺組織改變而導(dǎo)致進行性肺衰竭。
目前有13項注冊臨床試驗使用MSC治療ARDS患者。盡管這些試驗尚處于早期階段且樣本量較小，但它們均能夠有效評估使用MSC的安全性以及臨床結(jié)果（例如血流動力學(xué)、炎癥以及呼吸和全身參數(shù)）方面的治療效果。
最近的多項臨床試驗表明，MSC注射可緩解COVID-19患者的ARDS癥狀。
**4、**間充質(zhì)干細胞治療內(nèi)分泌失調(diào)系統(tǒng)疾病
人體通過復(fù)雜的內(nèi)分泌腺網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)其功能并維持體內(nèi)平衡，內(nèi)分泌腺會產(chǎn)生和釋放各種激素。
內(nèi)泌系統(tǒng)控制心率、骨骼生長、生殖功能和新陳代謝等生理過程。內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)是各種代謝紊亂發(fā)病機制中的一個關(guān)鍵因素，包括糖尿病、生長障礙、甲狀腺疾病、性功能障礙和生殖功能障礙。
利用成體干細胞作為器官和組織再生的模板是再生醫(yī)學(xué)的基本原理。內(nèi)分泌信號包括生長因子、激素和細胞因子，以及神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境刺激（快速反應(yīng)），它們嚴格控制著這些干細胞的活動。
過去幾年中，內(nèi)分泌學(xué)研究的最大障礙是肥胖和糖尿?。ㄌ貏e是1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM)）。
為了解決這些問題，人們正在研究將MSCs作為一種新的治療策略。
1型糖尿病的特點是胰腺β細胞的自身免疫性崩解；相反，2型糖尿病是由胰腺胰島素分泌細胞功能障礙和胰島素抵抗引起的。
**為了穩(wěn)定患者的血糖水平，再生醫(yī)學(xué)試圖提供外源性細胞源來替代受損或缺失的β細胞。**在利用MSC治療1型糖尿病的眾多臨床試驗中，已經(jīng)完成了利用同種異體AT-MSC（NCT03920397）、自體BM-MSC（NCT01068951）和同種異體BM-MSC（NCT0069066）的三項試驗。
值得注意的是，在后續(xù)試驗中，UC-MSC成為首選MSC。所有已發(fā)表的研究均證實了MSC治療1型糖尿病的安全性，且未出現(xiàn)任何不良事件。
關(guān)于2型糖尿病，很少有試驗利用MSC進行治療，其結(jié)果表明MSC是安全的，因為在這些調(diào)查中沒有報告嚴重的副作用。發(fā)現(xiàn)MSC治療可降低HbA1C和空腹血糖水平，同時升高C肽水平。但是，這些影響是暫時的，需要多次給藥才能維持MSC的益處。自體MSC療法治療糖尿病患者受到阻礙，因為從糖尿病患者身上獲得的BM和AT-MSC表現(xiàn)出干細胞和功能特征下降。
因此，不建議使用自體AT-MSC治療T2DM等代謝疾病（圖4）。
圖4：(A) AT支持和調(diào)節(jié)多種功能，被視為內(nèi)分泌器官。
(B) 2型糖尿病影響AT在脂質(zhì)和葡萄糖代謝以及食欲調(diào)節(jié)中的功能，使自體AT-MSC不適合治療代謝紊亂。因此，健康供體來源的同種異體AT-MSC可能是一種更可行的替代方案。
(C) AT-MSC可有效治療生殖紊亂，因為它們能夠遷移并在受損卵巢內(nèi)建立微環(huán)境、增強細胞再生和調(diào)節(jié)生長激素。
(D) AT-MSC通過支持新血管形成、血管生成、抗凋亡、炎癥調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)來促進皮膚愈合和再生。
相反，建議采用同種異體策略中來自健康供體的MSC作為治療糖尿病患者的干細胞療法的一種選擇。
**5、**間充質(zhì)干細胞治療不孕不育
現(xiàn)代社會正經(jīng)歷著日益嚴重的不孕不育問題，其特征是無保護性交一年多后仍無法懷孕。這一問題已成為全球重大的健康問題和社會負擔。體外受精技術(shù)和輔助生殖技術(shù)是治療人類不孕不育癥的高效方法。然而，由于其局限性，如不能用于無精子患者或無法支持妊娠植入的患者、相關(guān)并發(fā)癥、耗時且昂貴的程序以及某些地區(qū)的倫理問題，它們的應(yīng)用受到限制。
不孕不育可能與多種疾病有關(guān)，如卵巢早衰、子宮內(nèi)膜功能障礙、非梗阻性無精子癥和阿舍曼綜合征。最近，基于干細胞的療法在臨床前研究中顯示出重建生殖功能的前景。最近對 MSCs 的研究為患有生殖和不孕不育疾病的個人帶來了光明的前景。
POF是指中年時（40歲之前）卵巢功能喪失，1-2%的育齡女性受其影響。POF患者至少有4個月的月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)，并且兩次促卵泡激素 (FSH) 水平升高到25IU/L以上，間隔時間超過一個月。
最初的POF試驗利用BM-MSCs作為主要細胞來源，是一份單例病例報告，詳細介紹了一位圍絕經(jīng)期婦女的成功治療。該婦女的卵泡再生增強，AMH水平升高，從而成功懷孕并生下了一個健康的嬰兒。
對兩名使用自體BM-MSCs的POF女性進行的檢查顯示，初始雌激素水平上升，接受治療的卵巢尺寸增大，更年期癥狀也有所改善。
**6、**間充質(zhì)干細胞治療皮膚燒傷和傷口愈合
燒傷是全球第四大常見傷害，影響約1100萬人，是導(dǎo)致死亡的重要因素，每年報告的死亡人數(shù)為18萬人。燒傷通常根據(jù)燒傷部位、燒傷深度、燒傷面積百分比和患者年齡分為不同程度的燒傷（一級、二級、三級和四級）。
治療效果和燒傷嚴重程度是燒傷后恢復(fù)的決定因素。對于大面積燒傷患者，長期后果可能包括疤痕形成和殘疾，而恢復(fù)過程可能需要數(shù)周到數(shù)月的時間。與機械損傷不同，燒傷是燒傷部位組織損傷的侵入性發(fā)展，包括由自發(fā)性細胞凋亡、組織灌注減少和氧化應(yīng)激引起的長期嚴重炎癥的生物損傷以及皮膚表面的機械損傷。
目前，干細胞療法為燒傷患者提供了一種替代治療選擇，因為不可能完全逆轉(zhuǎn)嚴重燒傷造成的毀滅性損傷。
表1：評估間充質(zhì)干細胞療法的臨床試驗摘要
結(jié)論過去幾十年來，由于培養(yǎng)、分離和分化技術(shù)的進步，MSC在臨床疾病治療和各種組織再生方面越來越容易應(yīng)用。
間充質(zhì)干細胞具有幾個關(guān)鍵屬性，使其成為再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用的首選：免疫調(diào)節(jié)能力，有利于改善免疫系統(tǒng)疾??；產(chǎn)生生長因子的旁分泌或自分泌功能；以及各種細胞分化的重要能力。
同種異體和自體間充質(zhì)干細胞都是多項臨床試驗中再生治療的有效來源。從分子和細胞的角度來看，臍帶和骨髓間充質(zhì)干細胞對多種人類疾病表現(xiàn)出不同的功能活性和治療效果。
總之：
- 骨髓間充質(zhì)干細胞具有作為神經(jīng)疾病治療劑的潛力，
- 脂肪間充質(zhì)干細胞適用于治療內(nèi)分泌疾病、不孕癥和皮膚再生，
- 而臍帶間充質(zhì)干細胞可作為治療肺部疾病和急性呼吸窘迫綜合征的可行替代方案。
基于間充質(zhì)干細胞治療心血管疾病應(yīng)用仍處于早期階段，為患者提供了潛在優(yōu)勢。為了提高間充質(zhì)干細胞的治療效果，基于其來源的靶向療法至關(guān)重要。
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