JACS：對(duì)映選擇性鈷-光氧化還原催化的C-H活化反應(yīng)

導(dǎo)讀

近日，德國(guó)哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann課題組報(bào)道了一種將有機(jī)光氧化還原催化和對(duì)映選擇性鈷催化的C-H活化相結(jié)合的策略，使吲哚能夠以對(duì)映選擇性的方式進(jìn)行區(qū)域和立體選擇性雙重官能團(tuán)化反應(yīng)，合成了一系列手性吲哚并[2,3-c]異喹啉-5-酮，對(duì)映選擇性高達(dá)99%。通過連續(xù)流中的對(duì)映選擇性C-H活化和環(huán)化，可直接獲得中心和軸手性分子，從而證明了鈷光氧化還原（cobaltaphotoredox）催化的穩(wěn)健性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

在過去的幾十年里，光化學(xué)已成為合成復(fù)雜分子的環(huán)境友好的平臺(tái)。光誘導(dǎo)催化與有機(jī)催化、酶催化和過渡金屬催化等對(duì)映選擇性催化相結(jié)合的策略，為手性分子的合成提供了一種高效的策略。與傳統(tǒng)的對(duì)映選擇性方法相比，光氧化還原催化的引入實(shí)現(xiàn)了溫和與綠色的反應(yīng)條件。近些年來，過渡金屬催化的對(duì)映選擇性C-H活化已成為構(gòu)建C-C和C-Het鍵的有效方法。2017年，Ackermann課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 10378.）報(bào)道了一種在高價(jià)鈷(III)催化下首次利用單保護(hù)氨基酸（MPAA）配體進(jìn)行對(duì)映誘導(dǎo)（enantioinduction），但對(duì)映選擇性較低。2018年，Ackermann課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 15425.）設(shè)計(jì)了一種C2-對(duì)稱羧酸，首次促進(jìn)了高度對(duì)映選擇性高價(jià)鈷催化的C-H活化。詳細(xì)的機(jī)理研究，包括用兩個(gè)苯甲酰胺底物作為配體分離關(guān)鍵的環(huán)金屬化鈷(III)配合物（Figure 1a），表明了手性LX-型配體在對(duì)映選擇性控制的潛力。因此，通過用雙齒手性配體（如MPAAs）代替苯甲酰胺底物之一，可以實(shí)現(xiàn)鈷催化C-H活化中的對(duì)映選擇性控制。最近，化學(xué)家們開發(fā)了一系列將對(duì)映選擇性3d過渡金屬催化與光氧化還原催化相結(jié)合的策略。這些方法通過單電子轉(zhuǎn)移（SET）或氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）過程來實(shí)現(xiàn)C-H斷裂，因此僅限于弱和活化的C-H鍵（Figure 1b，left）。相比之下，在可見光下實(shí)現(xiàn)強(qiáng)芳烴鍵的對(duì)映選擇性活化還不發(fā)達(dá)，因?yàn)楹线m的配體可同時(shí)降低金屬的氧化還原電位并控制完全對(duì)映選擇性（Figure 1b，right），并且只有有毒和昂貴的鈀才能實(shí)現(xiàn)。因此，利用地球豐富的3d金屬進(jìn)行對(duì)映選擇性光誘導(dǎo)C-H活化是非常理想的。近日，德國(guó)哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann課題組首次報(bào)道了一種對(duì)映選擇性鈷光氧化還原催化直接C-H活化反應(yīng)，合成了一系列手性吲哚并[2,3-c]異喹啉-5-酮（Figure 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯甲酰胺衍生物1a與吲哚衍生物2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Figure 2）。當(dāng)Co(OAc)2·4H2O（20 mol %）作為金屬催化劑，Rhodamine 6G（10 mol %）作為光催化劑，L6（20 mol %）作為手性配體，二異丙胺（DIPA，1.3 equiv）作為堿，藍(lán)色LEDs（450 nm）作為光源，在TFE/DCE（體積比為4:1）混合溶劑中35 oC反應(yīng)48 h，可以79%的分離收率得到產(chǎn)物3，dr > 20:1，ee為99%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。首先，當(dāng)苯甲酰胺底物1中的芳基上含有不同電性基團(tuán)時(shí)，可以中等至良好的收率獲得所需的產(chǎn)物4-14，作為單一的非對(duì)映異構(gòu)體，具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性。其中，對(duì)于間甲氧基取代的底物1i，由于甲氧基的強(qiáng)給電子效應(yīng)和弱的導(dǎo)向能力，獲得了區(qū)域異構(gòu)體混合物11（27%收率，99% ee）和11′（38%收率，>99% ee）。二/三取代的N-喹啉基苯甲酰胺以及具有潛在配位硫的雜芳基化合物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物15-20，收率為53-73%，dr為14:1->20:1，ee均為99%。5-Cl、5-Me和6-CF3基團(tuán)取代的氨基喹啉，可以優(yōu)異立體選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物21-23，收率為70-80%。其次，一系列不同取代的吲哚衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物24-35，收率為53-73%，dr > 20:1，ee為98-99%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Figure 4）。KIE實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，C-H斷裂不參與速率決定步驟（Figure 4a）。吲哚2a的一級(jí)速率依賴性結(jié)果表明，速率決定步驟中涉及插入或還原消除的過程（Figure 4b）。自由基捕獲實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)涉及自由基中間體的形成（Figure 4c）。鈷環(huán)中間體的合成及其化學(xué)計(jì)量反應(yīng)研究結(jié)果表明，中間體C參與催化循環(huán)的過程（Figure 4d）。當(dāng)向標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)中加入吡啶時(shí)，僅獲得12%收率的產(chǎn)物3，表明吡啶具有競(jìng)爭(zhēng)性配位（Figure 4e）。CV實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，L6增強(qiáng)了鈷(II/III)體系的敏感性（Figure 4f）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 5a）。首先，在1a、L6和DIPA的存在下，光激發(fā)的Rhodamine 6G氧化鈷(II)，生成手性八面體鈷(III)配合物B。其次，通過對(duì)映選擇性決定堿輔助的C-H活化過程，生成鈷環(huán)中間體C。隨后，在嘧啶導(dǎo)向基團(tuán)下，中間體C與2a進(jìn)行區(qū)域選擇性遷移插入以及還原消除，生成目標(biāo)產(chǎn)物3和鈷(I)配合物E。此外，在空氣氧的存在下，通過Rhodamine 6G在照射下將鈷(I)配合物再氧化為鈷(II) 配合物，從而再生活性鈷(II)催化劑。

最后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Figure 5b）。首先，反應(yīng)在連續(xù)流動(dòng)條件下成功進(jìn)行，可以62%的收率得到產(chǎn)物3，dr >20:1，ee 為99%。對(duì)于其它的烯烴（如環(huán)戊烯和苯乙烯），也可以良好的收率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物36和37。值得注意的是，這種連續(xù)流動(dòng)條件對(duì)于使用聯(lián)烯和炔烴構(gòu)建C-N軸手性也是有效的，如38-40。非活化的烯烴也是合適的底物，盡管對(duì)映選擇性有所降低（42）。此外，1a和2n的連續(xù)流克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣可以70%的收率得到產(chǎn)物36，dr >20:1，ee 為99%，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

德國(guó)哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann課題組首次報(bào)道了一種對(duì)映選擇性鈷光氧化還原催化的C-H活化反應(yīng)。吲哚的去芳構(gòu)化促進(jìn)了區(qū)域選擇性和立體選擇性的C-2和C-3雙重官能團(tuán)化，并為手性吲哚并[2,3-c]異喹啉-5-酮的合成提供了一種高效、直接和高度對(duì)映選擇性的途徑。該策略的成功進(jìn)一步表明了光化學(xué)3d-過渡金屬催化對(duì)映選擇性C-H活化的潛力。在連續(xù)的光流動(dòng)條件下，烯烴、聯(lián)烯和炔烴的對(duì)映選擇性環(huán)化反應(yīng)，進(jìn)而用于合成具有中心和軸手性的化合物證明了其穩(wěn)健性。