自噬受體蛋白STBD1介導(dǎo)糖原自噬的分子機(jī)制被闡明

中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所潘李鋒課題組和俞飚課題組合作，從生化和結(jié)構(gòu)等角度系統(tǒng)闡明了自噬受體蛋白STBD1特異性識(shí)別糖原以及招募RB1CC1和ATG8家族蛋白的分子機(jī)制，擴(kuò)展了領(lǐng)域內(nèi)對(duì)于STBD1介導(dǎo)糖原自噬過(guò)程的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)。相關(guān)研究發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》。

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，糖原的分解代謝主要包括胞質(zhì)糖酵解過(guò)程和溶酶體依賴(lài)的糖原自噬過(guò)程這兩條不同的途徑。糖原的分解代謝對(duì)于維持人體血糖平衡、細(xì)胞能量供給至關(guān)重要，其異常與眾多的人類(lèi)疾病密切相關(guān)。

STBD1是哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)目前唯一已知的參與糖原選擇性自噬的自噬受體蛋白。然而，目前STBD1選擇性地識(shí)別糖原以及介導(dǎo)糖原自噬的具體分子機(jī)制仍然未知。

研究團(tuán)隊(duì)詳細(xì)研究了STBD1與糖原等相關(guān)糖類(lèi)分子之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)STBD1的CBM20結(jié)構(gòu)域可以直接結(jié)合糖原、麥芽糖等糖類(lèi)分子。研究團(tuán)隊(duì)解析的CBM20結(jié)構(gòu)域結(jié)合麥芽四糖的高分辨復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示，CBM20結(jié)構(gòu)域具有兩個(gè)葡聚多糖的結(jié)合位點(diǎn)，包括經(jīng)典的葡聚多糖的結(jié)合位點(diǎn)和1個(gè)特殊的葡聚多糖結(jié)合位點(diǎn)。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)建模和突變實(shí)驗(yàn)表明，CBM結(jié)構(gòu)域可以通過(guò)這種雙位點(diǎn)的作用模式，同時(shí)結(jié)合由α-1,6-葡萄糖苷鍵連接的分支葡聚糖中的兩條不同的線性葡聚糖鏈，進(jìn)而選擇性地識(shí)別糖原。

研究團(tuán)隊(duì)也詳細(xì)研究了STBD1與6個(gè)人源ATG8家族蛋白之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)STBD1可以通過(guò)其LIR基序選擇性地進(jìn)行識(shí)別。進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)解析了LIR基序結(jié)合ATG8家族蛋白GABARAPL1的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并證明了STBD1可以在細(xì)胞內(nèi)協(xié)同結(jié)合糖原和GABARAPL1。

后續(xù)，基于氨基酸序列的比對(duì)分析和質(zhì)譜鑒定，研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，LIR模序可以作為FIR模序，直接結(jié)合自噬起始ULK復(fù)合物亞基RB1CC1的Claw結(jié)構(gòu)域。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了LIR模序結(jié)合Claw結(jié)構(gòu)域的具體作用模式，從而系統(tǒng)闡明了STBD1招募RB1CC1的分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)RB1CC1和GABARAPL1會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合STBD1的LIR模序。

糖原自噬中STBD1識(shí)別糖原并招募ULK復(fù)合物、ATG8家族蛋白的模型示意圖。圖片來(lái)源于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》