David Baker 任科學(xué)顧問，初創(chuàng)公司發(fā)布世界最大蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫，已獲 8 輪融資

生物技術(shù)初創(chuàng)公司 A-Alpha Bio 發(fā)布世界上最大的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫 AlphaSeq，包含超 7.5 億條測(cè)量結(jié)果，并且每個(gè)月以 3M-50M 數(shù)據(jù)點(diǎn)的速度快速擴(kuò)展，解決數(shù)據(jù)集匱乏問題。

蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用 (Protein-Protein Interactions, PPI) 是細(xì)胞生命活動(dòng)的重要組成部分，在調(diào)控和維持細(xì)胞的生理功能中（如細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)、代謝反應(yīng)和基因表達(dá)）發(fā)揮著不可或缺的作用。

然而目前 PPl 數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)相對(duì)較少，最新的結(jié)合親和數(shù)據(jù)集 (PDBbind+) 只有 3,176 個(gè)數(shù)據(jù)。

Dyno Therapeutics 的高級(jí)機(jī)器學(xué)習(xí)工程師 Abihishaike Mahajan 在其文章「Wet-lab innovations will lead the AI revolution in biology」中指出，AlphaFold 所取得的革命性進(jìn)展是極難復(fù)制的，最重要的原因是數(shù)據(jù)，「我們幾乎用盡了所有預(yù)先存在的數(shù)據(jù)，未經(jīng)訓(xùn)練的蛋白質(zhì) 結(jié)構(gòu) 和序列正在枯竭」。

他還介紹道，生物學(xué)領(lǐng)域高質(zhì)量數(shù)據(jù)的特點(diǎn)是具有復(fù)雜的潛在分布，與重要的生理現(xiàn)象高度相關(guān)，適合大規(guī)模收集。但是，「滿足上述 3 個(gè)要求的數(shù)據(jù)類型已經(jīng)被挖掘殆盡」。

文章地址：
https://www.owlposting.com/p/wet-lab-innovations-will-lead-the

生物技術(shù)初創(chuàng)公司 A-Alpha Bio 試圖解決這一數(shù)據(jù)短缺問題，發(fā)布了世界上最大的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫 AlphaSeq 。該數(shù)據(jù)集包含了超過 7.5 億條測(cè)量結(jié)果，并且每個(gè)月以 3M-50M 數(shù)據(jù)點(diǎn)的速度快速擴(kuò)展。

AlphaSeq 數(shù)據(jù)集的「前世今生」
AlphaSeq 所用的方法，起源于 David Baker 實(shí)驗(yàn)室在 2017 年發(fā)表的一篇題為「High-throughput characterization of protein–protein interactions by reprogramming yeast mating」的研究論文，A-Alpha Bio 的成立便是這一研究成果的轉(zhuǎn)化。

該論文首次介紹了 A-Alpha Bio 大規(guī)模收集蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的方法，說明了 SynAg 能夠在完全確定的細(xì)胞外環(huán)境中，以庫對(duì)庫的規(guī)模對(duì)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行高通量定量表征。該方法與正式命名的 AlphaSeq 高度類似，因此，Mahajan 在其博客中將這種方法稱為 AlphaSeq 。

論文地址：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1705867114#sec-2

2022 年，A-Alpha Bio 在「A dataset comprised of binding interactions for 104,972 antibodies against a SARS-CoV-2 peptide」研究論文中正式介紹了 AlphaSeq 數(shù)據(jù)集。這是一個(gè)由 104,972 種抗體，與 SARS-CoV-2 肽結(jié)合相互作用組成的公開數(shù)據(jù)集，包含抗體序列、抗原序列和結(jié)合得分的定量測(cè)量，是評(píng)估機(jī)器學(xué)習(xí)中抗體特異性表示模型的基準(zhǔn)。

論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41597-022-01779-4

在最新的研究中，A-Alpha Bio 研究人員利用 AlphaSeq 平臺(tái)（該平臺(tái)可實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的庫對(duì)庫篩選）生成親和力失調(diào)的細(xì)胞因子治療候選物和針對(duì)小鼠的替代物，用于與靶向免疫細(xì)胞亞群的抗體融合。以 IFNA2 和 IL-21 為例，研究發(fā)現(xiàn) AlphaSeq 可用來鑒定數(shù)百種分別與 IFNAR2 和 IL21R 受體具有廣泛親和力的失諧細(xì)胞因子變體。

論文地址：
https://www.aalphabio.com/static/7a44b7b5f69a3e05eb02829a9278c470/ICIS_2023_poster_final.pdf

作為實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，AlphaSeq 還能夠同時(shí)定量測(cè)量數(shù)百萬個(gè) PPI 的結(jié)合親和力，并快速得出結(jié)果，完美滿足了規(guī)模化擴(kuò)展的需求。

根據(jù) CTO Randolph Lopez 的說法，他們目前每月執(zhí)行約 30 次 AlphaSeq 檢測(cè)，每次可以得到 100k~5M 個(gè)交叉點(diǎn)。這意味著，AlphaSeq 數(shù)據(jù)庫還在以每月 3M~50M 的速度快速擴(kuò)展。

A-Alpha Bio：專注于 PPI 的生物技術(shù)公司
A-Alpha Bio 成立于 2017 年，總部位于美國西雅圖，由華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所 (IPO) 和合成生物學(xué)中心的生物學(xué)家成立，是一家利用合成生物學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)來測(cè)量、預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的生物技術(shù)公司。

該公司搭建了實(shí)驗(yàn)平臺(tái) AlphaSeq 和計(jì)算平臺(tái) AlphaBind 。 AlphaSeq 用于定量和多重表征蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，利用合成生物學(xué)方法大規(guī)模生成高質(zhì)量的蛋白質(zhì)結(jié)合數(shù)據(jù)。而這一過程建立在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用強(qiáng)度以及酵母雜交之間的聯(lián)系之上。

AlphaBind 則利用積累的數(shù)據(jù)，訓(xùn)練能夠預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)序列結(jié)合的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，通過實(shí)驗(yàn)測(cè)試模型并快速迭代改進(jìn)，從而加速藥物發(fā)現(xiàn)并設(shè)計(jì)更好的治療方法。

A-Alpha Bio 技術(shù)平臺(tái)

現(xiàn)階段，AlphaSeq 能夠通過一次實(shí)驗(yàn)同時(shí)快速定量測(cè)量數(shù)百萬個(gè)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合親和力，經(jīng)過訓(xùn)練的 AlphaBind 能夠根據(jù)序列預(yù)測(cè)結(jié)合強(qiáng)度。

A-Alpha Bio 基于 AlphaSeq + AlphaBind 技術(shù)平臺(tái)，在抗體發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化、分子膠靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、機(jī)器學(xué)習(xí)模型開發(fā)等多個(gè)領(lǐng)域開展業(yè)務(wù)。同時(shí)，公司還開發(fā)了內(nèi)部治療管線。自研管線主要包括免疫細(xì)胞因子治療管道和分子膠靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)管線兩部分，在藥物研發(fā)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

因此 A-Alpha Bio 成為了資本「熱捧」的對(duì)象。

A-Alpha Bio 內(nèi)部治療管線

據(jù)公開資料顯示，截止目前，A-Alpha Bio 共完成 8 輪融資，最高融資達(dá) 2,240 萬美元。今年 5 月份，A-Alpha Bio 宣布獲得美國國防部 1,450 萬美元的額外資金，以進(jìn)一步擴(kuò)大其與聯(lián)邦資助的研發(fā)中心勞倫斯利弗莫爾國家實(shí)驗(yàn)室 (LLNL) 的合作關(guān)系。

圖源官網(wǎng)新聞稿

據(jù)悉，A-Alpha Bio 與 LLNL 的合作始于 2022 年，雙方利用合成生物學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)加速發(fā)現(xiàn)針對(duì) COVID-19 變體的治療性抗體。當(dāng)時(shí)，A-Alpha Bio 憑借這一合作獲得了 100 萬美元資金。到 2023 年，雙方擴(kuò)大了合作規(guī)模，共同開發(fā)靶向多個(gè)相關(guān)的病原體家族，該公司再獲 240 萬美元。

如今，該公司已經(jīng)與多家企業(yè)、實(shí)驗(yàn)室達(dá)成合作伙伴關(guān)系：如與 Bristol Myers Squibb 進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用研究；與 Gilead Sciences 合作進(jìn)行 HIV 治療探索；以及與 Kymera Therapeutics 合作發(fā)現(xiàn)并表征新型 E3 泛素連接酶，并針對(duì)高價(jià)值治療靶點(diǎn)理性設(shè)計(jì)分子膠等等。

David Baker 任科學(xué)顧問
A-Alpha Bio 由兩位華盛頓大學(xué)的生物工程博士 David Younger 和 Randolph Lopez 共同創(chuàng)辦，旨在通過解析蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)間相互作用加速藥物發(fā)現(xiàn)。

左為 David Younger，右為 Randolph Lopez

圖源 A-Alpha Bio 官網(wǎng)

David Younger 曾是 David Baker 實(shí)驗(yàn)室的一名博士研究生，讀博期間主要專注于高通量蛋白質(zhì)相互作用分析及其在生物工程和臨床治療中的應(yīng)用。他開發(fā)了基于酵母雙雜交系統(tǒng)的創(chuàng)新技術(shù)，特別是通過重編程酵母交配 (yeast mating) 來表征蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，極大地提高了蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用篩選的效率，也為 AlphaSeq 的研發(fā)提供了強(qiáng)大的支持。

A-Alpha Bio 的另一位創(chuàng)始人 Randolph Lopez，主要從事合成生物學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)工作。此前他還曾擔(dān)任 Illumina 的工藝開發(fā)工程師，負(fù)責(zé)提高質(zhì)量、控制效率并推動(dòng)產(chǎn)品走向規(guī)?；a(chǎn)，為 AlphaSeq + AlphaBind 的開發(fā)和實(shí)現(xiàn)提供了全面的基礎(chǔ)。

值得一提的是， A-Alpha Bio 的科學(xué)顧問是蛋白質(zhì)折疊領(lǐng)域的明星學(xué)者、享譽(yù)世界的生物計(jì)算大牛 David Baker 。他帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在蛋白質(zhì)工程和結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域成果頗豐，開發(fā)了 RoseTTAFold 、 ProteinMPNN 、 RFdiffusion 等蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、設(shè)計(jì)工具，還曾榮獲包括諾貝爾生理學(xué)化學(xué)獎(jiǎng)提名在內(nèi)的多項(xiàng)獎(jiǎng)項(xiàng)。

A-Alpha Bio 科學(xué)顧問（圖源官網(wǎng)）

與此同時(shí)，A-Alpha Bio 還聘請(qǐng) Recursion 制藥公司的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Chris Gibson 、華盛頓大學(xué)電氣工程教授 Eric Klavins 、 Brainstorm Cell Therapeutics 公司的董事會(huì)成員 Tony Polverino 以及華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所 (IPD) 的首席戰(zhàn)略與運(yùn)營(yíng)官 Lance Stewart 擔(dān)任公司科學(xué)顧問。

截止目前，雖然 A-Alpha Bio 尚未發(fā)布 AlphaSeq 的最新論文，AlphaBind 模型的詳細(xì)信息也尚待披露，但根據(jù) Mahajan 博客分析，AlphaSeq 平臺(tái)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用前景十分廣闊。

隨著 AlphaSeq 數(shù)據(jù)庫的不斷擴(kuò)展，我們堅(jiān)信 A-Alpha Bio 未來會(huì)有更多藥物研發(fā)領(lǐng)域的突破，為人類的生命健康保駕護(hù)航。

* A-Alpha Bio 官網(wǎng)地址：

https://www.aalphabio.com/

參考資料：
1. https://www.pdbbind-plus.org.cn/yuan
2. https://www.owlposting.com/p/wet-lab-innovations-will-lead-the
3. https://www.owlposting.com/p/creating-the-largest-protein-protein
4.https://www.vbdata.cn/companyDetail/9c03eefc878f2b4363d42bc9f84a97bc
5.https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/dc7555da11321e7a5b5e3653fe46cf20
6.https://mp.weixin.qq.com/s/ve061fKiRi9Wbsvk8qvNag