JACS：“一個到四個”，Scabrolide B的全合成及其向其它三個天然產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化

導(dǎo)讀

最近，化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)降西松烷類（norcembranoids）化合物Scabrolides A和B具有明顯不同的碳三環(huán)骨架。因此，合成Scabrolide A的路線不能擴(kuò)展到其衍生化天然產(chǎn)物的合成。近日，德國馬克斯普朗克煤炭研究所Alois Fu?rstner課題組設(shè)計(jì)了一種新型的方法，該方法依賴于酮的分子內(nèi)烯基化，在橋頭烯酮位點(diǎn)形成空間擁堵的中心環(huán)庚烯環(huán)。通過鑭系元素催化的Mukaiyama-Michael加成反應(yīng)構(gòu)建所需的環(huán)化前體。然后，通過烯酮的烯丙基重排/氧化來引入不協(xié)調(diào)（dissonant）的1,4-氧合模式，然后進(jìn)行同面（suprafacial）上1,3-轉(zhuǎn)位反應(yīng)。合成的Scabrolide B通過脫水轉(zhuǎn)化為Sinuscalide C，并通過堿介導(dǎo)的異構(gòu)化/oxa-Michael加成轉(zhuǎn)化為Ineleganolide，這具有潛在的生物合成意義。在堿性條件下，后者通過復(fù)雜的仿生串聯(lián)反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為Horiolide。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c09467

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

Scabrolide A（1）是一種有趣的降西松烷類化合物，來源于Sinularia屬的軟珊瑚。利用了早期的生物合成考慮，1是通過雙鍵異構(gòu)化從Scabrolide B（2）中衍生出來的（Figure 1）。雖然這種轉(zhuǎn)化可以幾乎定量的收率實(shí)現(xiàn)，但作者注意到了一個令人困惑的不一致：合成1與Scarrolide A完全對應(yīng)，但其前體2與推測的Scarrolid B根本不匹配?；贒FT計(jì)算研究發(fā)現(xiàn)，作者對Scarrolid B（2）的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修訂，重新定義為Scarrolid B（3）。天然產(chǎn)物Scabrolide B（3）與Scabrolide A（1）的顯著不同之處在于，它具有6?7?5而不是7?6?5的碳三環(huán)骨架。因此，它與Sinuscalide C（4）及其脫水子類密切相關(guān)，也與Fragilolide A（5）密切相關(guān)，其中C3酮被還原。除了這種結(jié)構(gòu)差異之外，1和3的C12立體中心具有相反的構(gòu)型，從而能夠?qū)cabrolide B（3）與Inelenolide（6）區(qū)分開來。化學(xué)加_合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最初，作者對Scabrolide A（1）的合成路線進(jìn)行一些調(diào)整，其也可能合成Scabrolide B（3）。具體來說，1的中心六元環(huán)是通過閉環(huán)復(fù)分解（RCM）構(gòu)建。將所得烯烴化合物8進(jìn)行羥基導(dǎo)向環(huán)氧化，然后進(jìn)行堿誘導(dǎo)開環(huán)，以實(shí)現(xiàn)不協(xié)調(diào)的1,4-二氧化模式（Scheme 1A）。通過上述幾個步驟，可將化合物10轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。然而，這種策略不能延伸到Scabrolide B的合成（Scheme 1B）。雖然二烯化合物11能夠順利進(jìn)行了閉環(huán)，但在12參與的羥基導(dǎo)向環(huán)氧化反應(yīng)均失敗。同時，化合物13通過RCM制備化合物14的嘗試也未能成功。因此，作者進(jìn)行了相關(guān)的逆合成分析（Scheme 1C）。首先，Scabrolide B（3）可由砌塊A通過分子內(nèi)烯醇化烯基化/氧化制備。其次，砌塊A可由環(huán)化前體B制備。此外，環(huán)化前體B可由內(nèi)酯化合物C與烯酮D通過Michael加成制備。

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砌塊19的合成（Scheme 2）。以環(huán)己烯酮（15）與硼酸酯（16）為底物，通過不對稱銠催化1,4-加成反應(yīng)，可以87%的收率得到中間體17，ee為94%。其次，使用位阻大的LiTMP進(jìn)行脫質(zhì)子化后，再使用TMSCl進(jìn)行淬滅，生成硅基烯醇醚18作為主要異構(gòu)體（rr ≥ 5:1，無需分離）。隨后，以Pd2(dba)3為催化劑，碳酸二烯丙酯為終端氧化劑，無需任何額外配體，可直接進(jìn)行Saegusa-型氧化反應(yīng)，可以兩步56%的總收率得到(R)-Norcarvone砌塊19。

砌塊23的合成（Scheme 2）。以(R)-芳樟醇為底物，按照文獻(xiàn)的工藝（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1528; Chem. Rev. 2017, 117, 11753.），可制備中間體21。中間體21在HF·Py/THF與TMSOTf/Et3N/THF條件下進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)替換，可以兩步84%的總收率合成中間體22。中間體22通過進(jìn)一步的臭氧化與Stork-Zhao烯基化反應(yīng)，可以兩步69%的總收率得到Z-烯基碘化物中間體23。

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Scarrolid B（3）和Sinuscalide C（4）的全合成（Scheme 3）。以砌塊19和砌塊23為底物，在La(OTf)3/TMP/TIPSOTf條件下進(jìn)行Mukaiyama-Michael加成反應(yīng)，并在TBAF/THF條件下進(jìn)行硅基烯醇醚的選擇性斷裂，可以兩步70%的總收率合成中間體25。同時，通過X-射線單晶衍射分析，作者對位阻較大的C12-C13鍵上新形成的立體中心進(jìn)行了確證（Figure 2）。通過對反應(yīng)條件的大量嘗試后發(fā)現(xiàn)，中間體25在2,6-二異丙基苯酚（27）/tBuOK/ Pd(PPh3)4條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，可生成三環(huán)烯酮中間體28（收率約60%）和二聚體副產(chǎn)物29（收率為29%），無需進(jìn)行進(jìn)一步的分離。通過對反應(yīng)條件的大量優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，上述的混合物28和29在O2/P(OMe)3/ DBU條件下進(jìn)行烯丙基重排/氧化反應(yīng)，可以兩步39%的總收率合成單一的非對映異構(gòu)體30。中間體30在MeReO3條件下進(jìn)行1,3-烯丙基重排反應(yīng)，可以52%的收率得到中間體31。中間體31在MnO2/CH2Cl2條件下進(jìn)行氧化反應(yīng)，可以51%的收率得到(?)-3。同時，通過X-射線衍射分析，進(jìn)一步證明了(?)-3結(jié)構(gòu)的正確性（Figure 3）。(?)-3在Burgess試劑存在下進(jìn)行脫水反應(yīng)，可以74%的收率得到Sinuscalide C（4），表征數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)報(bào)道的一致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

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Ineleganolide（6）和Horiolide（34）的全合成（Scheme 4）。通過對反應(yīng)條件的大量嘗試后發(fā)現(xiàn)，以(?)-3為底物，在Et3N/MeOH/MeCN條件下進(jìn)行串聯(lián)反應(yīng)，包括C8?OH基團(tuán)在烯酮上的oxa-Michael加成反應(yīng)和C12立體中心的差向異構(gòu)化，可以20%的收率得到Ineleganolide（6）。Ineleganolide（6）通過進(jìn)一步的retro-oxa-Michael反應(yīng)，得到中間體32，32接著發(fā)生retro-aldol反應(yīng)，得到中間體33，33再發(fā)生Michael加成，可以25%的收率得到Horiolide（34）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

德國馬克斯普朗克煤炭研究所Alois Fu?rstner課題組報(bào)道了通過19步（最長線性序列）首次實(shí)現(xiàn)了Scabrolide B（3）的全合成，其可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為Sinuscalide C（4）、Ineleganolide（6）和Horiolide（34）。成功的關(guān)鍵是一種利用幾乎對稱的酮進(jìn)行具有挑戰(zhàn)性的分子內(nèi)烯基化，這使得具有橋頭烯烴的位阻大的七元環(huán)得以形成。雖然這種反應(yīng)可以說是全新的，但顯然具有很大的潛力。同樣重要的是，Scabrolide B成功轉(zhuǎn)化為Ineleganolide可能會模擬這些具有象征意義的海洋降西松烷類化合物之間的生源轉(zhuǎn)化，值得進(jìn)一步研究。
文獻(xiàn)詳情：

Total Synthesis of the Norcembranoid Scabrolide B and Its Transformation into Sinuscalide C, Ineleganolide, and Horiolide.
Davy S. Lin, Georg Sp?th, Zhanchao Meng, Lianne H. E. Wieske, Christophe Fare?s, Alois Fu?rstner*.
J. Am. Chem. Soc. 2024
https://doi.org/10.1021/jacs.4c09467