世界阿爾茲海默病日 ｜ 郁金泰：阿爾茨海默病精準(zhǔn)診療現(xiàn)狀和展望

郁金泰

阿爾茨海默病（AD）為最常見神經(jīng)退行性疾病，已成為嚴(yán)重影響全球人口健康的重大公共衛(wèi)生問題。AD核心病理改變?yōu)棣?淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的老年斑、tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等。

AD最初主要是臨床診斷，確診依賴于病理結(jié)果。2007年首次將生物標(biāo)志物納入AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨后逐漸形成了以腦脊液、PET及MRI檢測到的A（Aβ）-T（tau）-N（神經(jīng)退行性改變）標(biāo)志物改變作為生物學(xué)診斷依據(jù)。2024年最新診斷標(biāo)準(zhǔn)中，ATN框架更新為ATX（N），X代表其他標(biāo)志物如炎癥等；納入血漿生物標(biāo)志物，使得AD生物學(xué)診斷變得更為簡便、經(jīng)濟(jì)、可推廣；提出AD新臨床及生物學(xué)分期方法。診斷標(biāo)準(zhǔn)的革新為AD早期精準(zhǔn)診斷提供了科學(xué)指導(dǎo)。筆者團(tuán)隊(duì)前期基于大規(guī)模隊(duì)列蛋白組學(xué)研究，借助人工智能方法發(fā)現(xiàn)了腦脊液YWHAG及血液GFAP等蛋白在AD早期精準(zhǔn)診斷和預(yù)測中的重要價值，未來需要進(jìn)一步驗(yàn)證這些新型標(biāo)志物的效能，為臨床試驗(yàn)開展及精準(zhǔn)治療方案制定提供新的理論基礎(chǔ)。

AD早期精準(zhǔn)干預(yù)主要包括預(yù)防和治療兩方面。對于尚未發(fā)病的健康老年人群，應(yīng)定期開展AD危險因素篩查，評估AD發(fā)病風(fēng)險。2024年《柳葉刀》的最新報(bào)告總結(jié)了14個可改變的癡呆危險因素，包括受教育程度較低、聽力受損、高血壓、吸煙、肥胖、抑郁、缺乏身體活動、糖尿病、過度飲酒、創(chuàng)傷性腦損傷、空氣污染、社會孤立、視力受損和低密度脂蛋白膽固醇升高。

對于已出現(xiàn)病理改變或有癥狀、診斷為AD的患者，應(yīng)及早啟動精準(zhǔn)治療。在控制可調(diào)控危險因素的基礎(chǔ)上，加用癥狀改善治療及靶向調(diào)修治療。目前FDA批準(zhǔn)的AD癥狀改善治療藥物主要包括乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀，以及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑美金剛。AD靶向調(diào)修治療新藥主要靶向Aβ病理。目前有三個Aβ單抗獲FDA批準(zhǔn)，2021年批準(zhǔn)的Aducanumab（2024年宣布退市）、2023年批準(zhǔn)的Lecanemab以及2024年批準(zhǔn)的Donanemab。Lecanemab全球多中心III期臨床研究結(jié)果顯示，其治療18個月后認(rèn)知衰退幅度減緩27%。Donanemab的III期臨床研究提示其延緩認(rèn)知功能下降達(dá)35%。其他Aβ靶向藥物、tau-反義寡核苷酸等仍在研發(fā)中。筆者團(tuán)隊(duì)前期通過全外顯子關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了11個AD相關(guān)新風(fēng)險基因，藥物靶向性證據(jù)表明，DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF可能是AD有效藥物靶點(diǎn)，未來筆者團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步深入研究其致病機(jī)制及療效。此外，認(rèn)知訓(xùn)練、體育鍛煉等非藥物治療也是AD治療的重要手段。

AD精準(zhǔn)診療的目標(biāo)是從經(jīng)典的“一刀切”方法轉(zhuǎn)向生物標(biāo)志物導(dǎo)向的診療模式，最終提高AD診療的及時性和有效性。增加一線臨床醫(yī)生和公眾對AD精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的認(rèn)識，實(shí)現(xiàn)AD的早期精準(zhǔn)診療，我們?nèi)沃囟肋h(yuǎn)。

（作者：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 郁金泰）