焦慮？抑郁？多動？原來都和它有關→

圖蟲創(chuàng)意

我們的情緒和身體活動依賴于大腦中的化學信使——神經遞質的調節(jié)。去甲腎上腺素就是一種重要的神經遞質，負責讓大腦和身體進入活躍狀態(tài)。

神經信號的過度傳遞可能導致情緒不穩(wěn)定、注意力不集中等問題。因此，多余的去甲腎上腺素從神經元釋放后需要被及時回收。負責這一過程的是去甲腎上腺素轉運體。作為維護大腦穩(wěn)定的重要分子，其工作原理和結構卻一直不清楚。

最近，中國醫(yī)學科學院藥物研究所的吳驚香團隊利用冷凍電子顯微鏡，首次揭示了人類去甲腎上腺素轉運體在不同工作狀態(tài)下的形態(tài)結構，為深入研究其工作機理，實現人為調控奠定了重要基礎。相關成果于2024年8月14日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

提到去甲腎上腺素，你可能會立刻想到腎上腺素。它們的化學結構相似，但去甲腎上腺素比腎上腺素少了一個甲基。腎上腺素主要由腎上腺髓質分泌，作用于心臟、血管和支氣管等，幫助身體在緊急情況下增強運動能力，比如在搶救病人時增加心率和血流量；而去甲腎上腺素則主要由交感神經節(jié)后神經元和腦內去甲腎上腺素能神經元分泌，主要在中樞神經系統(tǒng)中發(fā)揮作用，能調節(jié)情緒、注意力和反應速度。

當身體處于應激狀態(tài)時，腎上腺素和去甲腎上腺素會協同工作：前者增強身體的運動表現，后者確保大腦能夠快速反應，使身體和大腦能夠更好地應對挑戰(zhàn)。

神經遞質從神經元末端的突觸部位釋放，并被下一個神經元的受體接收，從而實現信號傳遞。被釋放的神經遞質需要被及時清除，否則會導致大腦過度興奮，引起各種紊亂。例如，多巴胺是與愉悅和快感相關的神經遞質。可卡因等毒品正是通過阻止多巴胺的回收，使其在突觸間隙1停留更長時間，從而導致過度的快感體驗，最終導致上癮。同樣，如果多余的去甲腎上腺素不能被及時清除，可能導致交感神經過度激活、應激反應異常、甚至神經系統(tǒng)腫瘤等。

去甲腎上腺素轉運體是負責這一回收工作的分子，它能將約90%的去甲腎上腺素從突觸間隙回收到上游神經元中，結束其信號傳遞作用。這對于維持神經系統(tǒng)的平衡至關重要。

臨床上，去甲腎上腺素轉運體的底物2和抑制劑已被廣泛應用。

例如，碘-131甲基碘芐胍，多年來作為放射性藥物成像的黃金標準用于神經母細胞瘤等多種腫瘤的治療。而去甲腎上腺素轉運體的抑制劑則通過減緩去甲腎上腺素的回收，提升警覺性和改善情緒，用于治療注意力缺陷多動障礙、發(fā)作性嗜睡癥和抑郁癥等疾病。

盡管已被應用于臨床，但關于人類去甲腎上腺素轉運體的分子結構、轉運底物的方式以及被抑制的原理等問題一直未能得到明確解答，這限制了基于結構的藥物優(yōu)化和新藥設計的進程。

中國醫(yī)學科學院藥物研究所的團隊通過冷凍電鏡技術成功揭示了人類去甲腎上腺素轉運體在非結合狀態(tài)、與底物的結合狀態(tài)以及與抑制劑結合狀態(tài)下的結構。

冷凍電鏡技術通過快速冷凍的方法保留生物大分子的天然結構和狀態(tài)，然后利用高分辨率電鏡拍攝的圖像來解析生物分子的三維結構，是一種前沿的結構生物學技術。由于人類去甲腎上腺素轉運體的蛋白質體積較小、缺乏突出的結構特征且結構不對稱，不利于成像比對。為解決這一問題，研究團隊創(chuàng)新性地在轉運體的環(huán)狀結構中引入了含有12個氨基酸的多肽標簽，不僅增加了樣品的分子量和辨識特征，還在電鏡圖像的對齊中起到輔助定位的作用，從而極大地幫助了結構的解析。

研究發(fā)現，人類去甲腎上腺素轉運體的結構與多巴胺、血清素和甘氨酸等其他神經遞質的轉運體非常相似。而其獨特的底物結合部位使得它特別擅長識別和結合去甲腎上腺素，從而確保了對該神經遞質的高度特異性攝取。

非典型抗抑郁藥物瑞達法辛（Radafaxine），最初作為抗抑郁藥布洛庚的代謝產物被發(fā)現的。本次研究標明，它能夠占據轉運體用來與底物結合的蛋白質中心位置，通過阻塞蛋白的結構轉變來實現抑制效果。

這些研究結果不僅為我們深入理解人類去甲腎上腺素轉運體的運作機制和動態(tài)變化提供了堅實的基礎，還為開發(fā)針對性的新型藥物提供了寶貴的參考。此外，我們也可以看到結構生物學在現代醫(yī)學研究中的重要性。通過從分子層面探索生理與病理機制，以及治療的可能性，將有望推動疾病治療的革命性進展。

本文為科普中國·創(chuàng)作培育計劃扶持作品

作者：徐斯佳 京都大學醫(yī)學院醫(yī)學博士

審核：陶寧 中國科學院生物物理研究所 副研究員

出品：中國科協科普部

監(jiān)制：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司