人類胎兒發(fā)育性別差異的起源和潛在機(jī)制

人類胎兒發(fā)育存在顯著的性別差異，男性胎兒生長更快，但更容易發(fā)生不良妊娠事件，女性胎兒抵抗不良宮內(nèi)環(huán)境的潛能更強(qiáng)，但是其生長稍慢【1,2】。這些差異到底起源于何時(shí)，潛在機(jī)制是什么，性染色體如何發(fā)揮作用，是胚胎發(fā)育領(lǐng)域亟待闡明的重要科學(xué)問題。

近日，北京大學(xué)第三醫(yī)院袁鵬團(tuán)隊(duì)在《中國科學(xué)：生命科學(xué)》英文版發(fā)表研究論文，闡明了受精后第二周人類原腸前胚胎發(fā)育的性別差異及潛在機(jī)制，揭示了胎兒發(fā)育性別差異的起源。

該研究深入分析了65個(gè)人類胚胎（受精后6天至14天）8455個(gè)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征和部分細(xì)胞的甲基化特征，全面剖析了人類原腸前胚胎發(fā)育的性別差異。

研究發(fā)現(xiàn)性染色體主導(dǎo)著原腸前胚胎的轉(zhuǎn)錄差異。然而，隨著胚胎發(fā)育和X染色體失活（X chromosome inactivation , XCI）推進(jìn)，性染色體的作用逐漸減弱。滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞（未來發(fā)育為胎盤）在胚胎植入后將分化為細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞（cytotrophoblast，CTB）和合體滋養(yǎng)層細(xì)胞（syncytiotrophoblast，STB）。CTB 作為增殖活性較高的祖細(xì)胞，可以分化為STB。STB分泌各種胎盤激素，包括絨毛膜促性腺激素β-hCG。該研究發(fā)現(xiàn)，男性胚胎滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞更早啟動(dòng)STB分化，導(dǎo)致其高表達(dá)胎盤激素基因；女性胚胎的滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞則傾向于維持較高的增殖活性，同時(shí)具有更好的線粒體功能，有利于其抵抗不良妊娠環(huán)境；X連鎖基因參與了上述轉(zhuǎn)錄和發(fā)育的性別差異。原始內(nèi)胚層（未來發(fā)育為卵黃囊）在胚胎發(fā)育第二周將分化出前內(nèi)臟內(nèi)胚層，以促進(jìn)前后體軸和原腸胚的形成。該研究發(fā)現(xiàn)，男性原始內(nèi)胚層更早啟動(dòng)前內(nèi)臟內(nèi)胚層分化，且細(xì)胞周期更加活躍。上胚層（未來發(fā)育為胎兒）在受精后第二周完成幼稚多能性向始發(fā)多能性的轉(zhuǎn)變，并形成前后體軸，為原腸胚形成、三胚層分化和器官發(fā)育做準(zhǔn)備。該研究發(fā)現(xiàn)，上胚層的多能性轉(zhuǎn)變和分化沒有性別差異，但是男性上胚層的增殖活性更高，與男性胎兒生長更快一致。

為了確認(rèn)轉(zhuǎn)錄差異是否引起了胚胎發(fā)育的表型差異，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了7000多個(gè)接受輔助生殖治療女性的血清β-hCG水平，發(fā)現(xiàn)懷有男胎的孕婦具有更高的血清β-hCG水平，從而證實(shí)了胚胎發(fā)育的性別差異。有意思的是，上述β-hCG水平的差異大約在受精后第四周消失，可能與X染色體失活有關(guān)。

為了闡明性別差異的可能原因，研究團(tuán)隊(duì)首先分析了人類原腸前胚胎的基因組甲基化差異，發(fā)現(xiàn)X染色體的父本來源導(dǎo)致女性胚胎中X染色體的甲基化水平低于男性胚胎（X染色體僅來自母親），介導(dǎo)了部分上述轉(zhuǎn)錄和發(fā)育的性別差異。其次，研究團(tuán)隊(duì)分析了滋養(yǎng)外胚層、原始內(nèi)胚層、上胚層三者的細(xì)胞間通訊模式，發(fā)現(xiàn)男性和女性胚胎間EGF信號的差異與三個(gè)譜系增殖活性的性別差異有關(guān)，SEMA6信號在男性原始內(nèi)胚層中的特異激活可能與其優(yōu)先啟動(dòng)前內(nèi)臟內(nèi)胚層分化有關(guān)。另外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)與血管生成相關(guān)的VEGF信號，以及與免疫耐受相關(guān)的TIGIT和PVR信號在女性胚胎中特異激活，可能是女性胚胎更能抵抗不良妊娠環(huán)境的原因。

總之，該研究全面揭示了受精后第二周人類原腸前胚胎各個(gè)譜系發(fā)育的性別差異以及潛在機(jī)制，這些差異初步解釋了為什么男性胚胎/胎兒優(yōu)先進(jìn)行快速生長，而女性胚胎/胎兒則傾向于確保對不良環(huán)境的適應(yīng)能力和抵抗力（圖1）。

圖1 人類原腸前胚胎發(fā)育的性別差異示意圖

北京大學(xué)第三醫(yī)院袁鵬副研究員、喬杰教授、閆麗盈教授為該論文的共同通訊作者，盧永杰博士后、秦萌博士和齊心童博士為共同第一作者。該研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中國科協(xié)青年人才托舉工程資助。

【參考文獻(xiàn)】
1. Meakin, A.S., Cuffe, J.S.M., Darby, J.R.T., Morrison, J.L., and Clifton, V.L. Let's Talk about Placental Sex, Baby: Understanding Mechanisms That Drive Female- and Male-Specific Fetal Growth and Developmental Outcomes. International journal of molecular sciences, 2021,22. 10.3390/ijms22126386.
2. Broere-Brown, Z.A., Adank, M.C., Benschop, L., Tielemans, M., Muka, T., Gon?alves, R., Bramer, W.M., Schoufour, J.D., Voortman, T., Steegers, E.A.P., et al. Fetal sex and maternal pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. Biology of sex differences, 2020,11, 26. 10.1186/s13293-020-00299-3.