microRNA：轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控的神秘小分子

作者段躍初
一、引言

在現(xiàn)代分子生物學(xué)的廣闊領(lǐng)域中，存在著許多微觀層面的調(diào)控機(jī)制，它們?nèi)缤傻凝X輪，精確地驅(qū)動著生命活動的運(yùn)轉(zhuǎn)。2024年10月7日下午5點30分許，一個科學(xué)界的重磅消息傳來，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉。美國科學(xué)家Victor Ambros及Gary Ruvkun獲獎，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用”。這一殊榮不僅是對這兩位科學(xué)家卓越貢獻(xiàn)的認(rèn)可，更是將microRNA這個原本在專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)備受關(guān)注的研究對象推向了大眾視野的聚光燈下。同時，2024年的諾貝爾獎單項獎金為1100萬瑞典克朗，與2023年持平，合人民幣744.117萬元。這一獎金數(shù)額也從側(cè)面反映出該成果的重大意義。本文將從microRNA的基本概念出發(fā)，結(jié)合媒體報道中的相關(guān)成果，由點到面地深入探討其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的多方面作用。

二、microRNA的發(fā)現(xiàn)之旅

（一）早期探索
microRNA的發(fā)現(xiàn)可以追溯到20世紀(jì)90年代初。當(dāng)時，科學(xué)家們在對線蟲（Caenorhabditis elegans）的研究中發(fā)現(xiàn)了一些長度較短的RNA分子，它們似乎不具備編碼蛋白質(zhì)的能力，但卻在基因表達(dá)調(diào)控中起著某種作用。這一發(fā)現(xiàn)猶如在黑暗中點亮了一盞小燈，雖然微弱，但卻預(yù)示著一個全新研究領(lǐng)域的開啟。而Victor Ambros及Gary Ruvkun的研究則是在這一初步探索的基礎(chǔ)上，深入挖掘并最終明確了microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的重要意義。

（二）命名與分類
隨著研究的深入，越來越多的類似小分子RNA被發(fā)現(xiàn)。這些RNA分子被命名為microRNA，簡稱miRNA。根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)和功能等方面的差異，miRNA可以被分為多個家族。例如，一些miRNA在特定的組織或細(xì)胞類型中特異性表達(dá)，而另一些則在多種組織中廣泛存在并發(fā)揮著基本的調(diào)控功能。媒體報道中常常會提及某些特定miRNA與特定疾病相關(guān)，這也反映出不同miRNA家族功能的特異性。

三、microRNA的生物合成

（一）轉(zhuǎn)錄過程
miRNA的生物合成是一個復(fù)雜而有序的過程。首先，在細(xì)胞核內(nèi)，miRNA基因由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄生成初級miRNA轉(zhuǎn)錄本（pri - miRNA）。這個pri - miRNA具有較長的序列，包含了一個或多個miRNA前體序列。它形成了一種具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的RNA分子，這一結(jié)構(gòu)為后續(xù)的加工過程奠定了基礎(chǔ)。就像建筑中的藍(lán)圖一樣，pri - miRNA的結(jié)構(gòu)決定了最終miRNA的形成和功能。

（二）加工步驟
pri - miRNA在細(xì)胞核內(nèi)經(jīng)過一種名為Drosha的核酸酶的切割，形成了前體miRNA（pre - miRNA）。pre - miRNA具有約70個核苷酸的長度，并且仍然保留著莖環(huán)結(jié)構(gòu)。然后，pre - miRNA被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，在這里，另一種核酸酶Dicer繼續(xù)對其進(jìn)行切割，最終產(chǎn)生了成熟的miRNA。這個成熟的miRNA長度通常在20 - 25個核苷酸之間。這一系列的加工過程就如同對原材料進(jìn)行精細(xì)打磨，最終得到具有特定功能的小分子。媒體有時會用動畫等形式來形象地展示這一復(fù)雜的生物合成過程，讓大眾能夠更好地理解。

四、microRNA在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用機(jī)制

（一）與靶mRNA的互補(bǔ)配對
miRNA在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的核心作用機(jī)制是與靶mRNA（信使RNA）進(jìn)行互補(bǔ)配對。miRNA的5'端約2 - 8個核苷酸的序列被稱為種子序列，這個種子序列與靶mRNA的3'非翻譯區(qū)（3' - UTR）進(jìn)行不完全互補(bǔ)配對。這種不完全互補(bǔ)配對是miRNA調(diào)控的一個重要特征，它與其他RNA - RNA相互作用機(jī)制有所不同。當(dāng)miRNA與靶mRNA結(jié)合后，就如同給靶mRNA貼上了一個特殊的標(biāo)簽，這個標(biāo)簽將引導(dǎo)后續(xù)的調(diào)控過程。

（二）抑制翻譯起始
一種常見的調(diào)控方式是miRNA抑制靶mRNA的翻譯起始。在正常情況下，mRNA在核糖體上進(jìn)行翻譯，合成相應(yīng)的蛋白質(zhì)。然而，當(dāng)miRNA結(jié)合到靶mRNA的3' - UTR后，它會干擾核糖體與mRNA的結(jié)合，從而阻止翻譯的起始。這就好比在一個生產(chǎn)線上，miRNA阻擋了原材料進(jìn)入生產(chǎn)機(jī)器的入口，使得蛋白質(zhì)無法合成。這種調(diào)控機(jī)制在細(xì)胞的生長、分化和發(fā)育過程中具有重要意義。例如，媒體報道中提到某些癌細(xì)胞中特定miRNA的異常表達(dá)會導(dǎo)致一些抑癌基因的mRNA翻譯受到抑制，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。

（三）誘導(dǎo)mRNA降解
除了抑制翻譯起始外，miRNA還可以誘導(dǎo)靶mRNA的降解。當(dāng)miRNA與靶mRNA結(jié)合后，會招募一些蛋白質(zhì)復(fù)合物，如RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）。RISC中的核酸酶成分會對靶mRNA進(jìn)行切割，從而使mRNA分解為較小的片段。這種方式就如同對不需要的文件進(jìn)行銷毀，徹底消除了mRNA的模板作用。在胚胎發(fā)育過程中，一些特定的miRNA通過誘導(dǎo)mRNA降解來精確調(diào)控基因表達(dá)，確保胚胎正常發(fā)育。媒體對一些發(fā)育生物學(xué)研究成果的報道中，經(jīng)常會涉及到miRNA這種精準(zhǔn)的基因調(diào)控方式。

五、microRNA在不同生物過程中的作用

（一）發(fā)育與分化
在生物體的發(fā)育和分化過程中，miRNA起著至關(guān)重要的作用。從胚胎的早期發(fā)育到各個器官的形成和成熟，miRNA都在幕后默默地調(diào)控著基因表達(dá)。例如，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，某些miRNA會特異性地調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞的分化方向，決定它們是分化成神經(jīng)元還是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。在心臟發(fā)育過程中，miRNA也參與調(diào)控心肌細(xì)胞的增殖、分化和功能成熟。如果miRNA的表達(dá)出現(xiàn)異常，就可能導(dǎo)致發(fā)育畸形等嚴(yán)重后果。媒體對一些先天性疾病的報道中，往往會提到可能與miRNA的異常調(diào)控有關(guān)。

（二）免疫反應(yīng)
在免疫系統(tǒng)中，miRNA也是一個活躍的參與者。當(dāng)機(jī)體受到病原體入侵時，免疫細(xì)胞中的miRNA表達(dá)會發(fā)生變化。一方面，miRNA可以調(diào)控免疫細(xì)胞的激活、增殖和分化。例如，在T細(xì)胞免疫反應(yīng)中，miRNA可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，使其能夠有效地識別和清除病原體。另一方面，miRNA還可以通過調(diào)控免疫相關(guān)基因的表達(dá)來影響炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時間。媒體對傳染病研究進(jìn)展的報道中，有時會涉及到miRNA在免疫調(diào)節(jié)中的作用，這也反映了miRNA在維持機(jī)體健康方面的重要性。

（三）癌癥發(fā)生與發(fā)展
癌癥是當(dāng)今社會面臨的重大健康挑戰(zhàn)之一，而miRNA與癌癥之間有著千絲萬縷的聯(lián)系。在腫瘤細(xì)胞中，許多miRNA的表達(dá)水平發(fā)生了顯著變化。一些miRNA被稱為癌基因miRNA（oncomiR），它們在腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，通過抑制抑癌基因的表達(dá)或者促進(jìn)癌基因的功能，從而推動癌癥的發(fā)生和發(fā)展。相反，另一些miRNA被稱為抑癌miRNA，它們在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)降低，失去了對癌基因的抑制作用?？茖W(xué)家們正在積極探索利用miRNA作為癌癥診斷的生物標(biāo)志物和治療的新靶點。媒體對癌癥研究領(lǐng)域的報道中，miRNA相關(guān)的研究成果經(jīng)常成為熱點話題。

六、microRNA研究在醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)中的應(yīng)用前景

（一）疾病診斷
由于miRNA在許多疾病中的表達(dá)具有特異性變化，因此它具有作為疾病診斷標(biāo)志物的潛力。例如，在血液或組織樣本中檢測某些特定miRNA的表達(dá)水平，可以幫助醫(yī)生早期診斷疾病，如癌癥、心血管疾病等。與傳統(tǒng)的診斷方法相比，基于miRNA的診斷具有更高的靈敏度和特異性。一些生物技術(shù)公司已經(jīng)開始開發(fā)基于miRNA檢測的診斷試劑盒，并且在臨床試驗中取得了一定的成果。媒體對這些新興診斷技術(shù)的報道也引起了公眾和醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

（二）疾病治療
在疾病治療方面，針對miRNA的療法也展現(xiàn)出了廣闊的前景。一種策略是通過恢復(fù)抑癌miRNA的表達(dá)來抑制腫瘤生長。例如，使用基因治療的方法將抑癌miRNA導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞中，從而重新激活其對癌基因的抑制作用。另一種策略是抑制癌基因miRNA的功能?？茖W(xué)家們正在研發(fā)一些小分子化合物，這些化合物可以特異性地與癌基因miRNA結(jié)合，阻止其對靶mRNA的調(diào)控作用。雖然目前這些療法還處于研究和開發(fā)階段，但已經(jīng)為未來的疾病治療帶來了新的希望。媒體對這些前沿治療研究的報道，讓更多的人了解到miRNA在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的巨大潛力。

七、結(jié)論

microRNA作為轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的關(guān)鍵小分子，在生命活動的各個方面都發(fā)揮著不可或缺的作用。從它的發(fā)現(xiàn)到對其作用機(jī)制、生物合成過程以及在不同生物過程中的功能研究，每一步都充滿了科學(xué)的探索和驚喜。2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予Victor Ambros及Gary Ruvkun，更是強(qiáng)調(diào)了這一研究成果的重要性。同時，2024年諾貝爾獎的獎金設(shè)置也體現(xiàn)了該成果的價值。隨著媒體對miRNA相關(guān)研究成果的不斷傳播，公眾對這個微觀世界的認(rèn)識也在逐漸加深。在醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域，miRNA的應(yīng)用前景更是令人充滿期待。然而，我們?nèi)匀挥性S多未知需要去探索，例如如何更精確地調(diào)控miRNA的表達(dá)，如何避免基于miRNA療法可能帶來的副作用等。未來，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究的深入，相信microRNA將為我們揭示更多生命的奧秘，為人類健康事業(yè)做出更大的貢獻(xiàn)。