中藥瑰寶——熊膽活性成分TUDCA延長(zhǎng)壽命/健康壽命的新功能

國(guó)家生物醫(yī)學(xué)分析中心南湖實(shí)驗(yàn)室張維娜、夏晴和李愛玲課題組近期在《中國(guó)科學(xué)：生命科學(xué)》英文版發(fā)表研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)名貴中藥熊膽主要活性成分TUDCA通過直接靶向分子伴侶HSP90，改善與衰老密切相關(guān)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)障礙，從而延長(zhǎng)了壽命和健康壽命。該研究揭示了 TUDCA 這一具有悠久歷史的安全藥物在延長(zhǎng)壽命中的全新作用，為日漸嚴(yán)峻的人口老齡化提供了新的抗衰老干預(yù)策略。

近年來全球人口老齡化程度持續(xù)加深，衰老導(dǎo)致的器官功能損害已成為影響老年人群健康以及社會(huì)可持續(xù)性發(fā)展的重要威脅。因此，深入研究衰老調(diào)控并尋找有效衰老干預(yù)手段具有重要的科學(xué)價(jià)值和社會(huì)意義。

熊膽作為傳統(tǒng)名貴中藥，有“藥中黃金”之稱，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有清熱、平肝、明目的功效。TUDCA是一種天然存在的次級(jí)膽汁酸，是熊膽的主要有效成分。上世紀(jì)90年代，經(jīng)FDA批準(zhǔn)，TUDCA用于治療原發(fā)硬化性膽管炎、原發(fā)膽汁性肝硬化等膽汁淤積性肝膽類疾病，至今已有30多年的臨床安全應(yīng)用歷史。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，TUDCA不僅對(duì)膽汁淤積類肝病有治療效果，還顯示出改善糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、抗病毒感染等多方面的益處。然而，TUDCA 在壽命調(diào)節(jié)中的作用尚未可知。

研究團(tuán)隊(duì)基于秀麗隱桿線蟲的抗衰老評(píng)價(jià)體系，發(fā)現(xiàn) TUDCA 可以顯著延長(zhǎng)線蟲壽命，并通過脂褐素?zé)晒馑?、身體彎曲頻率、咽泵速率等一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)TUDCA有效改善老齡線蟲的健康狀況，而其他兩種與TUDCA相似的次級(jí)膽汁酸-熊脫氧膽酸UDCA和甘氨去氧膽酸GUDCA并沒有類似效應(yīng)。進(jìn)一步在哺乳動(dòng)物水平發(fā)現(xiàn)，飼料中添加TUDCA喂養(yǎng)老齡小鼠后，駝背、立毛等多個(gè)臨床相關(guān)虛弱指標(biāo)以及小鼠的運(yùn)功、認(rèn)知功能等都得到了顯著改善。

通過對(duì)線蟲生命周期RNA-Seq全基因組分析，研究人員發(fā)現(xiàn)TUDCA處理導(dǎo)致系列與抗衰老特征密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄變化。進(jìn)一步通過磁珠沉淀和分子對(duì)接等實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)TUDCA直接靶向關(guān)鍵分子伴侶蛋白-HSP90，促進(jìn)其蛋白折疊活性，減少細(xì)胞內(nèi)未折疊蛋白的堆積，改善蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)從而延緩衰老。

綜上，該研究拓展了具有長(zhǎng)期安全用藥歷史的天然藥物-TUDCA在延長(zhǎng)壽命和健康壽命中的新用途，為靶向蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)進(jìn)行衰老干預(yù)提供了新思路。

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Tauroursodeoxycholic acid targets HSP90 to promote protein homeostasis and extends healthy lifespan
Science China Life Sciences
doi：10.1007/s11427-024-2717-6