小分子，大發(fā)現(xiàn)：2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，microRNA如何重塑生命科學(xué)？

“海洋與濕地”（OceanWetlands）小編注意到，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院于當(dāng)?shù)貢r間2024年10月7日宣布，將2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予科學(xué)家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他們對**微RNA（microRNA）**及其在基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中的作用的發(fā)現(xiàn)。

圖源：諾貝爾獎官網(wǎng)

我們都知道這個獎項的意義。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎是根據(jù)瑞典化學(xué)家阿爾弗雷德·諾貝爾的遺囑設(shè)立的五大獎項之一，首次頒發(fā)于1901年，至今已有超過120年的歷史。該獎旨在獎勵對人類福祉作出重要貢獻(xiàn)的科學(xué)家，已累計頒發(fā)115次。**生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的每次頒發(fā)，都印證了人類對抗疾病和追求健康的努力。**歷史上的多個發(fā)現(xiàn)，如青霉素、DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)及免疫系統(tǒng)研究，均通過此獎項得以表彰，促進(jìn)了醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展。

這一重大發(fā)現(xiàn)，揭示了一種全新的基因調(diào)控機(jī)制，為理解多細(xì)胞生物的發(fā)育和功能提供了關(guān)鍵線索。

截圖來源：2024年10月7日諾貝爾獎新聞發(fā)布會。圖源：諾貝爾獎官網(wǎng)

基因調(diào)控的奧秘

想象一下，你有一套樂高積木，這些積木的形狀和顏色都是一樣的。但是，你可以用這些積木搭建出各種各樣的模型，比如房子、汽車、機(jī)器人。這取決于你如何組合這些積木。我們的細(xì)胞也是如此，雖然所有的細(xì)胞都擁有相同的基因組積木，但不同的組合方式，就產(chǎn)生了不同的細(xì)胞類型和功能。

類似地，我們的身體由無數(shù)細(xì)胞組成，每個細(xì)胞都攜帶相同的遺傳信息，即DNA序列。但是，不同類型的細(xì)胞，比如肌肉細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等……，具有截然不同的功能和特性。那么，這種差異是如何產(chǎn)生的呢？答案在于——基因調(diào)控?；蛘{(diào)控是指細(xì)胞選擇性地激活特定的基因，以確保每個細(xì)胞類型只表達(dá)所需的蛋白質(zhì)。

2024年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，將目光聚焦于基因世界的一個神秘的角落。兩位科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)微RNA這一基因調(diào)控的“指揮棒”而獲獎。這些微小的RNA分子，雖然“身材嬌小”，卻在基因表達(dá)中扮演著舉足輕重的角色。圖源：諾貝爾獎官網(wǎng)維克托·安布羅斯和加里·魯夫昆對不同細(xì)胞類型的發(fā)育過程產(chǎn)生了濃厚的興趣。他們的研究發(fā)現(xiàn)了一種全新的RNA分子——微RNA，它在基因調(diào)控中扮演著至關(guān)重要的角色。這一突破性的發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，對多細(xì)胞生物，包括人類，都具有重要意義。如今，我們知道人類基因組編碼了超過一千種微RNA。這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，揭示了基因調(diào)控的全新維度，微RNA在生物體發(fā)育和功能中起著基礎(chǔ)性的作用。

基因表達(dá)的精確控制

大家看到了，今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，聚焦于細(xì)胞內(nèi)控制基因活性的重要調(diào)控機(jī)制。遺傳信息從DNA流向信使核糖核酸（mRNA），這一過程稱為**“轉(zhuǎn)錄”**，然后傳遞給細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)生產(chǎn)機(jī)器。在蛋白質(zhì)生產(chǎn)機(jī)器中，mRNA被翻譯成蛋白質(zhì)，以按照DNA中存儲的遺傳指令制造蛋白質(zhì)。自20世紀(jì)中期以來，一些最基本的科學(xué)發(fā)現(xiàn)解釋了這些過程是如何運作的。

前面講到基因活性的精確調(diào)控的重要性，它們確保每個特定細(xì)胞類型中只有正確的基因集合被激活。這使得肌肉細(xì)胞、腸道細(xì)胞和不同類型的神經(jīng)細(xì)胞能夠執(zhí)行其特定的功能。此外，基因活動必須不斷微調(diào)，以適應(yīng)我們身體和環(huán)境中不斷變化的條件。如果基因調(diào)控出現(xiàn)問題，可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，如癌癥、糖尿病或自身免疫性疾病。因此，理解基因活性的調(diào)控一直是幾十年來的重要目標(biāo)。

在20世紀(jì)60年代，研究發(fā)現(xiàn)，被稱為“轉(zhuǎn)錄因子”的特殊蛋白質(zhì)可以結(jié)合到DNA中的特定區(qū)域，并通過決定哪些mRNA被產(chǎn)生來控制遺傳信息的流動。此后，已經(jīng)鑒定了數(shù)千種轉(zhuǎn)錄因子，并且長期以來，人們認(rèn)為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)是被解決了的。但是，在1993年，這兩位諾貝爾獎得主們當(dāng)時就發(fā)表了令人意想不到的發(fā)現(xiàn)——他們描述了一種新的基因調(diào)控水平，這種水平被證明是非常重要的，并且在進(jìn)化過程中得到了很好的保存。

基因的“剪刀手”：微RNA如何裁剪生命的藍(lán)圖？

細(xì)胞就像一個高度發(fā)達(dá)的工廠，而各種類型的RNA分子，就是這個工廠里的“生產(chǎn)線”和“質(zhì)檢員”。微RNA就好比是這個工廠里的“總工程師”，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)整個生產(chǎn)過程。除了微RNA，工廠里還有其他類型的“質(zhì)檢員”，比如siRNA，它們可以快速識別并清除那些有缺陷的“產(chǎn)品”（即異常的mRNA）。RNA干擾的過程，就像是在工廠里安裝了一套精密的質(zhì)量控制系統(tǒng)，確保產(chǎn)品的質(zhì)量。

小線蟲的大突破

在20世紀(jì)80年代后期，維克托·安布羅斯和加里·魯夫昆是羅伯特·霍維茨實驗室的博士后研究員，（羅伯特·霍維茨曾經(jīng)在2002年與悉尼·布倫納和約翰·薩爾頓一起獲得了諾貝爾獎）。在霍維茨的實驗室里，他們研究了一種相對不起眼的1毫米長的圓蟲，秀麗隱桿線蟲。盡管體型小，秀麗隱桿線蟲卻擁有許多與大型、更復(fù)雜的動物相同的專門化細(xì)胞類型，如神經(jīng)和肌肉細(xì)胞，這使其成為研究多細(xì)胞生物中組織如何發(fā)育和成熟的有用模型。安布羅斯和魯夫昆對控制不同遺傳程序激活時間的基因感興趣，以確保各種細(xì)胞類型在正確的時間發(fā)育。他們研究了兩種線蟲突變株，lin-4和lin-14，這些突變株在發(fā)育過程中遺傳程序激活的時間上存在缺陷。兩位獲獎?wù)呦Ｍb定出突變的基因并了解其功能。安布羅斯先前已經(jīng)證明，lin-4基因似乎是lin-14基因的負(fù)調(diào)控因子。**但是，lin-14的活性到底是如何被阻斷的？**尚不清楚。安布羅斯和魯夫昆對這些突變體及其潛在的關(guān)系感到好奇，并著手解決這些謎團(tuán)。

秀麗隱桿線蟲（學(xué)名：Caenorhabditis elegans，簡稱C. elegans）是一種非常小的線蟲，大概只有1毫米長，生活在土壤中。雖然個頭小，但它卻有著非常重要的科學(xué)價值，被廣泛應(yīng)用于生物學(xué)研究。這種線蟲，就像一個微小的“生物實驗室”，科學(xué)家們通過研究它，可以更深入地了解生命的基本原理。它的簡單性、透明性、基因組信息的可獲得性，使得它成為了生物學(xué)研究中不可或缺的模式生物。上圖是一條成蟲。圖源：Kbradnam（CC BY-SA 2.5）

在完成博士后研究后，維克托·安布羅斯在他的新實驗室哈佛大學(xué)分析了lin-4突變體。系統(tǒng)的作圖使基因克隆成為可能，并導(dǎo)致了一個意想不到的發(fā)現(xiàn)。lin-4基因產(chǎn)生了一種異常短的RNA分子，缺乏蛋白質(zhì)生產(chǎn)的代碼。這些令人驚訝的結(jié)果表明，來自lin-4的這種微RNA負(fù)責(zé)抑制lin-14。這是如何工作的呢？

截圖來源：2024年10月7日諾貝爾獎的新聞發(fā)布會。圖源：諾貝爾獎官網(wǎng)

與此同時，加里·魯夫昆在他的新實驗室馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院研究了lin-14基因的調(diào)控。與當(dāng)時已知的基因調(diào)控方式不同，魯夫昆證明，lin-4對lin-14的抑制不是發(fā)生在lin-14 mRNA的產(chǎn)生上。這種調(diào)控似乎發(fā)生在基因表達(dá)過程的后期，通過關(guān)閉蛋白質(zhì)生產(chǎn)。實驗還揭示了lin-14 mRNA中的一個片段，該片段對于lin-4對其的抑制是必要的。兩位獲獎?wù)弑容^了他們的研究結(jié)果，這導(dǎo)致了一個突破性的發(fā)現(xiàn)。短的lin-4序列與lin-14 mRNA關(guān)鍵片段中的互補(bǔ)序列相匹配。安布羅斯和魯夫昆進(jìn)行了進(jìn)一步的實驗，表明lin-4微RNA通過與lin-14 mRNA中的互補(bǔ)序列結(jié)合，阻斷l(xiāng)in-14蛋白的生產(chǎn)，從而關(guān)閉lin-14。一種新的基因調(diào)控原理，由一種以前未知的RNA類型，微RNA介導(dǎo)，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)！研究結(jié)果于1993年發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的兩篇文章中。

圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

發(fā)表的研究結(jié)果，最初遇到的，卻是科學(xué)界幾乎震耳欲聾的沉默。

雖然結(jié)果很有趣，但這種不同尋常的基因調(diào)控機(jī)制**，被認(rèn)為是秀麗隱桿線蟲的特異性，可能與人類和其他更復(fù)雜的動物無關(guān)**。

這種看法在2000年發(fā)生了變化，當(dāng)時魯夫昆的研究小組發(fā)表了他們對另一種微RNA let-7的發(fā)現(xiàn)。與lin-4不同，let-7基因在整個動物界高度保守。這篇文章引起了極大的興趣，并在接下來的幾年里，鑒定了數(shù)百種不同的微RNA。今天，我們知道人類中有超過一千個不同的微RNA的基因，并且微RNA對基因的調(diào)控在多細(xì)胞生物中是普遍的。

除了對新的微RNA的作圖外，幾個研究小組的實驗，闡明了微RNA是如何產(chǎn)生、并傳遞到受調(diào)控mRNA中互補(bǔ)靶序列的機(jī)制。微RNA的結(jié)合導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成的抑制或mRNA的降解。有趣的是，單個微RNA可以調(diào)節(jié)許多不同基因的表達(dá)，反之，單個基因可以被多個微RNA調(diào)節(jié)，從而協(xié)調(diào)和微調(diào)整個基因網(wǎng)絡(luò)。

用于產(chǎn)生功能性的微RNA的細(xì)胞機(jī)制也被用于在植物和動物中產(chǎn)生其他小RNA分子，例如作為一種保護(hù)植物免受病毒感染的手段。安德魯·Z·法爾和克雷格·C·梅洛，于2006年獲得諾貝爾獎，描述了RNA干擾，其中特定的mRNA分子通過向細(xì)胞添加雙鏈RNA而被失活。

微RNA的巨大生理意義
想象一下，微RNA（microRNA）就像是一群精明的“狙擊手”，它們能夠精準(zhǔn)地鎖定目標(biāo)（信使RNA），并將其“擊落”。一旦信使RNA被“擊落”，相應(yīng)的蛋白質(zhì)就無法合成，基因的表達(dá)也就被抑制了。更有趣的是，這些“狙擊手”往往是“多面手”，一個微RNA可以同時瞄準(zhǔn)多個目標(biāo)；而一個目標(biāo)，也可能被多個“狙擊手”同時瞄準(zhǔn)。這種復(fù)雜的“狙擊”網(wǎng)絡(luò)，確保了基因表達(dá)的精準(zhǔn)調(diào)控。

由安布羅斯和魯夫昆首次揭示的微RNA對基因的調(diào)控，已經(jīng)存在了數(shù)億年。這種機(jī)制，使得越來越復(fù)雜的生物體的進(jìn)化成為可能。我們從遺傳研究中知道，如果沒有微RNA，細(xì)胞和組織就不能正常發(fā)育。微RNA的異常調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致癌癥，并且在人類中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了編碼微RNA的基因突變，導(dǎo)致諸如先天性聽力損失、眼和骨骼疾病等疾病。一種用于微RNA產(chǎn)生的蛋白質(zhì)之一的突變導(dǎo)致DICER1綜合征，這是一種罕見的但嚴(yán)重的綜合征，與各種器官和組織的癌癥有關(guān)。

安布羅斯和魯夫昆在小線蟲秀麗隱桿線蟲中的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)是意外的，并揭示了基因調(diào)控的新維度，這對所有復(fù)雜生命形式都是必不可少的。

“科學(xué)家們原以為對基因表達(dá)的了解已經(jīng)相當(dāng)透徹，但1993年的一項意外發(fā)現(xiàn)，卻揭示了一個全新的基因調(diào)控層面——微RNA。它們在細(xì)胞內(nèi)扮演著“基因調(diào)控開關(guān)”的角色，通過影響信使RNA的穩(wěn)定性和翻譯效率，精細(xì)地調(diào)控著基因的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)，徹底顛覆了我們對基因表達(dá)的傳統(tǒng)認(rèn)知。”圖源：諾貝爾獎官網(wǎng)

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎每年頒發(fā)一次，旨在獎勵那些在生理學(xué)或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得重大發(fā)現(xiàn)的科學(xué)家。這些發(fā)現(xiàn)不僅拓展了我們對生命現(xiàn)象的認(rèn)識，還為疾病的診斷、治療和預(yù)防提供了新的思路和方法。通過表彰這些杰出的科學(xué)家，諾貝爾獎激勵了全球的科研人員，推動了生命科學(xué)的不斷發(fā)展，最終造福全人類。

（注：本文僅代表資訊，不代表平臺觀點。本文基于筆者學(xué)習(xí)筆記整理，僅供參考。歡迎留言、討論。）

資訊源 | 諾貝爾獎官網(wǎng)
編譯 | 王昆山

編輯 | 綠茵

日期 | 2024年10月7日

排版 | 綠葉

參考資料略