Science：利用脫羰形成烷基鎳中間體，實(shí)現(xiàn)C(sp3)-C(sp3)鍵的構(gòu)建

導(dǎo)讀

近日，美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校(University of Wisconsin–Madison) Daniel J. Weix課題組發(fā)展了一種非自由基策略，實(shí)現(xiàn)了烷基羧酸酯的氧化加成和去羰基化過程，合成了穩(wěn)定的單烷基鎳(II)中間體。實(shí)現(xiàn)此過程的關(guān)鍵是配體雙(4-甲基吡唑基)吡啶的使用，其可以有效加速去羰基化過程，穩(wěn)定烷基鎳(II)中間體，并使非循環(huán)的鎳(0)羰基物種變得不穩(wěn)定。該反應(yīng)的反應(yīng)性在純自由基方法難以實(shí)現(xiàn)的C(sp3)-C(sp3)成鍵反應(yīng)中得到了證明，其可以選擇性的使一級羧酸酯與一級烷基碘化物發(fā)生偶聯(lián)。文章鏈接為DOI：10.1126/science.abi4860。

（圖片來源：Science）

正文

眾多鎳催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)依賴于有機(jī)鎳中間體的形成，但由于單烷基鎳物種難以形成的局限性限制了鎳催化C(sp3)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展。如果能夠?qū)崿F(xiàn)從來源豐富的羧酸酯中得到單烷基鎳(II)物種將具有重要的應(yīng)用價(jià)值。但在鎳催化的偶聯(lián)反應(yīng)中，羧酸衍生物主要通過脫羧形成烷基自由基，因此不具備此類反應(yīng)性。最近，美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校Daniel J. Weix課題組發(fā)展了一種非自由基反應(yīng)策略，實(shí)現(xiàn)了烷基羧酸酯的氧化加成和去羰基化過程，實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定的烷基鎳(II)絡(luò)合物的制備。值得注意的是，利用此策略可有效實(shí)現(xiàn)一級羧酸酯與一級烷基碘化物的交叉偶聯(lián)，從而構(gòu)建C(sp3)-C(sp3)鍵（Fig. 1）。

（圖片來源：Science）

首先，作者以羧酸酯1和烷基碘化物2作為模板底物對反應(yīng)中的配體進(jìn)行了篩選（Fig. 2）。

通過對一系列配體篩選，作者得出Mebpp L6 (1 mol%)為最佳，該配體通過對吡唑上的電性進(jìn)行調(diào)控，可以以82%的產(chǎn)率得到脫羰偶聯(lián)產(chǎn)物3，且通過氣相色譜法測得副產(chǎn)物酮4的產(chǎn)率僅為3%。其中L6的剛性三齒骨架結(jié)構(gòu)可以增強(qiáng)CO的釋放能力，這主要是由于(L6)NiII(alkyl)(CO)+是18電子絡(luò)合物，但鎳(II)在方形平面的16電子構(gòu)型中更穩(wěn)定。DFT計(jì)算表明，(L5)Ni(CO)是一種具有開放配位位點(diǎn)的方形平面絡(luò)合物，且其基態(tài)為(L5?–)NiI(CO)。此計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致，L5與L1的反應(yīng)相比受CO中毒的影響較小。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三齒配體可以避免CO中毒，這與可逆生物氧化還原反應(yīng)、光解或化學(xué)計(jì)量試劑是互補(bǔ)的。

（圖片來源：Science）

為了更好的理解羰基步驟以及交叉選擇性的起源，作者進(jìn)行了機(jī)理研究（Fig. 3）。首先，作者在室溫下將等摩爾的Ni0(COD)2、L5和鄰苯二甲酰亞胺羧酸吡啶酯5混合在四氫呋喃（THF）中來探索其脫羰過程（Fig. 3A）。由于吡啶酮配體會使得烷基鎳配合物的分離存在一定的困難，因此作者使用TMSCl將其交換為Cl-，最后交換為BArF-后分離出穩(wěn)定的、帶正電荷的烷基鎳(II)絡(luò)合物7，并對其進(jìn)行了包括單晶X-射線衍射在內(nèi)的全面表征。鎳的配位環(huán)境為扭曲的正方形平面結(jié)構(gòu)，與相關(guān)的(L3)NiII(Ar)+絡(luò)合物的配位環(huán)境相似。由于作者能夠通過中間氯代絡(luò)合物中間體分離出7，因此這一結(jié)果表明吡啶酮配體在脫羰基步驟中發(fā)揮了作用。

接下來，為了更好的了解脫羰步驟，作者測試了絡(luò)合物7與CO的反應(yīng)性。盡管CO配位或插入在熱力學(xué)上有利于烷基鎳(II)配合物的生成，但作者無法通過核磁共振直接觀察到插入后的產(chǎn)物8（Fig. 3B）。加入13COg（1 equiv）后仍然是不配位的游離CO，且在~280 ~ ~200 ppm之間作者沒有觀察到羰基物種或酮類副產(chǎn)物的峰。只有在75 equiv的13COg的存在下，7的濃度才會下降，但得到的是未知產(chǎn)物。當(dāng)7用13COg (1atm)和親核試劑(NaOPh, 1 equiv)捕獲時(shí)，可以以47%的產(chǎn)率得到13C標(biāo)記的酯產(chǎn)物9（Fig. 3C）。這些結(jié)果表明[(bpp)NiII(CH2NPhth)]+7比插入的絡(luò)合物8更具熱力學(xué)穩(wěn)定性，但這些絡(luò)合物在動力學(xué)上是可獲得的。

（圖片來源：Science）

考慮到自由基脫羰的先例以及烷基酯與鎳催化脫羰交叉偶聯(lián)的罕見性，作者尋求進(jìn)一步的證據(jù)來證明脫羰是此催化反應(yīng)的主要途徑（Fig. 4）。1e-脫羰途徑的顯著特征是游離烷基自由基的生成。而當(dāng)使用α-手性羧酸作為底物時(shí)，會導(dǎo)致立體化學(xué)的消失。相比之下，脫羰是一個(gè)1,1-遷移過程，其是立體特異性的。為了闡明關(guān)鍵的脫羰步驟，作者考察了N-Cbz-4-(叔丁硅氧基)-脯氨酸酯的化學(xué)計(jì)量和催化脫羰氘化(Fig. 4A)。羥脯氨酸衍生物的兩種非對映體(10和12)分別反應(yīng)形成氘化產(chǎn)物11和13，且具有近乎完全的立體特異性(分別>99%和98%的立體化學(xué)保持)。為了確保這些化學(xué)計(jì)量結(jié)果與催化作用相關(guān)，作者隨后在d1-2,4,6-三甲基苯甲酸(14)存在的情況下（作為烷基鎳捕獲劑），將10與烷基碘2進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)的脫羰交叉親電偶聯(lián)。雖然由于β-氫消除存在使得立體定向的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物產(chǎn)率很低，但反應(yīng)中的烷基中間體可以被14氘化生成11，產(chǎn)率為63%，并完全保留了立體化學(xué)。這些結(jié)果與通過自由基途徑得到的偶聯(lián)產(chǎn)物的非對映體比(dr)為1:1的結(jié)果形成了鮮明的對比。

接下來，作者研究了烷基鎳(II)絡(luò)合物7對烷基碘化物2的反應(yīng)性和選擇性（Fig. 4B）。雖然烷基鎳(II)絡(luò)合合物在構(gòu)建C(sp3)-C(sp3)鍵中常被提及，但在化學(xué)計(jì)量反應(yīng)中卻很少使用。7與3-苯基-1-碘丙烷的化學(xué)計(jì)量反應(yīng)可以生成交叉產(chǎn)物15，在添加或不添加還原劑的情況下產(chǎn)率分別為61%和54%。反應(yīng)中并沒有形成很多的二聚體產(chǎn)物16，這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相一致，表明三齒烷基鎳(II)絡(luò)合物比雙齒配體更能抵抗烷基配體歧化和/或自偶聯(lián)。此外，1與環(huán)丙基碘甲烷反應(yīng)只生成重排化合物17，符合1e-自由基機(jī)理（Fig. 4C）。以1,1-二苯乙烯為自由基捕獲劑的催化反應(yīng)進(jìn)一步表明，烷基碘化物通過自由基中間體參與反應(yīng)。

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 4D）。2-吡啶基酯與(L6)Ni0 20的2e- 氧化加成形成?；?II)物種21。雖然作者證明20是可獲得的，但并不能排除另一種途徑，即19與酯經(jīng)歷可逆反應(yīng)形成(L6)NiIII(acyl)(py)(X)，隨后被Mn還原為21。

不管它是如何形成的，中間體21都可以通過陽離子物種22和23迅速脫羰形成絡(luò)合物24。陽離子烷基鎳(II)絡(luò)合物24可以通過自由基捕獲的方式捕獲烷基自由基，形成鎳(III)物種25。二烷基鎳(III)絡(luò)合物可以通過還原消除形成新的C(sp3)-C(sp3)鍵和鎳(I)物種19。作者認(rèn)為交叉選擇性的產(chǎn)生類似于C(sp2)-C(sp3)交叉親電偶聯(lián)。這兩種烷基親電試劑的區(qū)別在于它們的活化方式不同，2-吡啶酯作為非自由基烷基親電試劑的等價(jià)物，而烷基碘化物作為1e-烷基自由基源。2-吡啶酮配體可誘導(dǎo)快速脫羰過程發(fā)生。烷基鎳(II) 中間體足夠穩(wěn)定，可以避免二聚化，并且能夠捕獲烷基自由基并發(fā)生還原消除。

（圖片來源：Science）

為了證明此策略的實(shí)用性，作者對底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 5）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同取代的烷基碘化物均可兼容，以27-75%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3-41。其中包括烷氧基、硅基、鹵素、磺?；?、氰基以及酯基等均可兼容。值得注意的是，半乳糖、沙利度胺和Corey內(nèi)酯衍生的烷基碘均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。此外，自然界來源豐富的脂肪羧酸同樣具有良好的兼容性，包括甘氨酸、β-丙氨酸、高脯氨酸和γ-氨基丁酸2-吡啶基酯以及琥珀酸單酯均可實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以30-77%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物15，42-50。此外，復(fù)雜的天然產(chǎn)物同樣可以兼容，以24-39%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物51-54。

（圖片來源：Science）

總結(jié)

Daniel J. Weix課題組發(fā)展了一種新的非自由基反應(yīng)策略，由烷基羧酸酯的氧化加成和脫羰實(shí)現(xiàn)了單烷基鎳(II)中間體的合成。三齒雙(4-甲基吡唑)吡(Mebpp)配體的使用是實(shí)現(xiàn)此過程的關(guān)鍵，其可以加速脫羰過程并穩(wěn)定烷基鎳(II)中間體，使得選擇性的C(sp3)-C(sp3)鍵的構(gòu)建成為可能。此外，作者通過羧酸酯與烷基碘化物的偶聯(lián)證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。
文獻(xiàn)詳情：

A decarbonylative approach to alkylnickel intermediates and C(sp3)-C(sp3) bond formation.

Zhidao Huang, Michelle E. Akana, Kyana M. Sanders, Daniel J. Weix*.

Science, 2024, 385,1331-1337.

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi4860.