Science：環(huán)丙烷的催化不對稱開環(huán)反應(yīng)

導(dǎo)讀

近日，日本北海道大學(xué)(Hokkaido University) Nobuya Tsuji課題組與諾獎得主、德國馬克斯·普朗克煤炭研究所(Max-Planck-Institut für Kohlenforschung) Benjamin List課題組利用手性Br?nsted酸——亞氨基二磷酸亞胺酯實(shí)現(xiàn)了對稱環(huán)丙烷的包裹，并通過催化實(shí)現(xiàn)其開環(huán)重排，以良好的對映選擇性實(shí)現(xiàn)了手性烯烴的合成，從而擴(kuò)大了催化選擇性烷烴活化的范圍。計(jì)算研究表明反應(yīng)中涉及環(huán)丙基正離子的參與。

（圖片來源：Science）

正文

烷烴的立體選擇性活化是化學(xué)領(lǐng)域中一個長期存在的重大挑戰(zhàn)。雖然利用含金屬的酶來氧化烷烴具有顯著選擇性，但化學(xué)方法卻僅限于過渡金屬催化的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)。烷烴可以經(jīng)歷質(zhì)子化形成五配位的碳正離子，并在強(qiáng)Br?nsted酸的存在下可以解構(gòu)成更小的碳?xì)浠衔?。然而，到目前為止，此類反?yīng)的催化立體控制版本還沒有實(shí)現(xiàn)。近日，日本北海道大學(xué)Nobuya Tsuji課題組與德國馬克斯·普朗克煤炭研究所Benjamin List課題組報道了一類手性酸，亞氨基二磷酸亞胺酯（imidodiphosphorimidates），其可以包裹住對稱的環(huán)丙烷并催化其開環(huán)重排，從而以高對映選擇性實(shí)現(xiàn)手性烯烴化合物的合成（Fig. 1）。

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首先，作者以3-取代的雙環(huán)[3,1,0]己烷1a作為模板底物對反應(yīng)進(jìn)行了探索，并進(jìn)行了條件優(yōu)化（Fig. 2）。通過一系列條件篩選作者得出當(dāng)使用(S,S)-IDPi 7d (5 mol%)，在MeCy（1.0 M）中，15 oC反應(yīng)7天可以以84%的產(chǎn)率和96:4 er得到環(huán)烯烴產(chǎn)物2a。

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在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物兼容性進(jìn)行了考察（Fig. 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在3-取代的雙環(huán)[3,1,0]己烷中，一系列環(huán)狀和鏈狀取代基均可兼容，以40-91%的產(chǎn)率，93:7-96.5:3.5的er得到環(huán)烯烴產(chǎn)物2a-2k。其中包括芐基、正丁基、甲基、芐氧基以及端烯等基團(tuán)均可兼容（Fig. 3A）。此外，此方法同樣可以兼容取代的雙環(huán)[4,1,0]庚烷，以46-75%的產(chǎn)率和良好的對映選擇性得到相應(yīng)的環(huán)烯烴產(chǎn)物9a-9c（Fig. 3B）。接下來，作者探索了非并環(huán)環(huán)丙烷10的反應(yīng)性。由于其具有較大的靈活性，因此將更具挑戰(zhàn)性。事實(shí)上，IDPi催化劑7e能夠在高溫下活化1,2-二正丙基環(huán)丙烷(10a)，產(chǎn)生手性二取代烯烴(11a, 12a)的混合物。其中(Z)-烯烴12a的產(chǎn)率為30%，對映選擇性66.5:33.5 er。(E)-烯烴11a的產(chǎn)率為20%，對映選擇性94:6 er。此外，1,2-二正丁基環(huán)丙烷(10b)也同樣具有良好的兼容性，以21%的產(chǎn)率得到11b（95.5:4.5 er）和26%的產(chǎn)率得到12b（66:34 er）。作者通過將11b和12b與對映體富集的樣品進(jìn)行比較，確定了絕對構(gòu)型（Fig. 3C）。

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接下來，作者探索了此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 4）。一個主要的問題是，對映體選擇性是由所設(shè)計(jì)的不對稱質(zhì)子化過程所控制的，還是在無意的動力學(xué)拆分下驅(qū)動產(chǎn)物的烯烴異構(gòu)化。當(dāng)使用三取代烯烴2a在催化劑7d存在下60 oC反應(yīng)時，作者觀察到20%異構(gòu)化得到3a，但2a和3a的對映體比例保持不變（Fig. 4A）。由于反應(yīng)得到的3a的對映體比例低于2a，因此反應(yīng)中3a是不太可能通過2a的異構(gòu)化得到的。此外，雙取代烯烴4h在催化劑7d存在下，即使在高溫下也完全不反應(yīng)。由此表明在反應(yīng)條件下，4h的異構(gòu)化既不能得到2h，也不能得到5h（Fig. 4B）。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步得到了核磁共振動力學(xué)研究的支持。在CDCl3中，60 oC反應(yīng)1天后，產(chǎn)物4h、5h、6h和13h達(dá)到平穩(wěn)期，只有烯烴3h隨著2h的消耗而持續(xù)增加（Fig. 4C）。

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為了探索此轉(zhuǎn)化詳細(xì)的反應(yīng)機(jī)理和對映選擇性的來源，作者利用催化劑7d和底物1a對反應(yīng)途徑進(jìn)行了DFT計(jì)算（Fig. 5A）。首先，底物將自身嵌入IDPi催化劑的“口袋”內(nèi)，形成絡(luò)合物I。在形成絡(luò)合物后，底物被IDPi催化劑通過四種可能的途徑質(zhì)子化：通過TS1A的質(zhì)子化生成碳正離子中間體II；通過TS1B的質(zhì)子化生成另一個非經(jīng)典碳正離子III；另一側(cè)通過TS1A'和TS1B'的質(zhì)子化生成II'和III'，最終得到產(chǎn)物2a的次要對映體（Fig. 5B）。從Fig. 5A的鍵長和鍵角可以看出II和III的碳正離子特性?？偟膩碚f，TS4和TS3'與相應(yīng)的原始對映體決定步驟的能量差為1.3 kcal/mol，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果(298.15 K時為1.7 kcal/mol)相吻合，這些中間體也可能通過重排和去質(zhì)子化得到其他異構(gòu)體。因此，根據(jù)異構(gòu)體的不同，對映體選擇性會進(jìn)一步增強(qiáng)或降低。最后，作者對TS4和TS3'的IGMH圖進(jìn)行比較（Fig. 5C）。相互作用區(qū)域一般由綠色等值面組成，表明底物與BINOL取代基之間存在強(qiáng)烈的范德華相互作用，催化活性位點(diǎn)的雜原子誘導(dǎo)了靜電相互作用。此外，陰離子中的綠色部分突出了對分子間相互作用有主要貢獻(xiàn)的原子，表明催化活性位點(diǎn)中的雜原子以及脂肪族取代基通過非共價相互作用穩(wěn)定底物。此外，作者對質(zhì)子化步驟TS1A、TS1B、TS1A'和TS1B'也進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)畸變和相互作用對這一步驟的選擇性也起著重要的控制作用。

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總結(jié)

Nobuya Tsuji課題組與Benjamin List課題組聯(lián)合開發(fā)了一種利用具有特定活性位點(diǎn)的手性Br?nsted酸催化的環(huán)丙烷的高對映選擇性開環(huán)重排。一系列飽和的環(huán)丙烷均可被質(zhì)子化，以優(yōu)異對映選擇性得到相應(yīng)的烯烴。期望此方法可以突破分子立體選擇性的邊界，并可以進(jìn)一步擴(kuò)大Br?nsted酸催化在烴化學(xué)中的應(yīng)用。