Science：光催化，呋喃變吡咯

導(dǎo)讀

近日，韓國科學(xué)技術(shù)院(KAIST) Yoonsu Park教授報道了一種光催化策略，將呋喃的氧原子與氮基團(tuán)交換，在單個分子間反應(yīng)中直接將呋喃轉(zhuǎn)化為吡咯類似物。該反應(yīng)具有高兼容性，從高分子復(fù)雜性的天然呋喃后期功能化可得到原本難以獲得的吡咯。機(jī)理表明，通過單電子轉(zhuǎn)移的極性反轉(zhuǎn)可在室溫下啟動氧化還原中性原子交換過程。文章DOI：10.1126/science.adq6245

正文

呋喃和吡咯是代表性的五元π電子等排體，它們的區(qū)別分別在于雜原子氧和氮。傳統(tǒng)方法通常會制備呋喃基和吡咯基化合物用于SAR研究，但依賴于每種化合物的線性、平行合成，不可避免地增加了所需的合成工作量。評估雜原子效應(yīng)的直接方案在很大程度上難以實(shí)現(xiàn)，在這種情況下，圖1A中描繪的理想化呋喃單原子交換將能直接獲得高級合成中間體或天然產(chǎn)物的各種雜芳族類似物。將氧原子形式上轉(zhuǎn)化為其他原子可在不改變環(huán)大小的情況下提供結(jié)構(gòu)同類物，并且這種雜環(huán)到雜環(huán)的轉(zhuǎn)化將快速構(gòu)建功能分子庫，從而能夠?qū)σ郧盁o法獲得的化合物進(jìn)行SAR分析。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

圖1. 五元芳香雜環(huán)中的單原子交換（圖片來源：Science）

這種“逆合成簡單”方法的一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于芳香雜環(huán)的固有穩(wěn)定性。所提出的原子交換可以分為三個典型過程：芳香性的初始破壞、雜原子的取代和芳香性的重建。Yoonsu Park教授課題組報道了一種光催化轉(zhuǎn)化方法，該方法可在單一反應(yīng)中將呋喃直接轉(zhuǎn)化為吡咯，如圖1B所示。該反應(yīng)已成功應(yīng)用于廣泛的呋喃和氮源，光子能量消除了對化學(xué)計量的高能試劑的需求，水是唯一的副產(chǎn)物。
如圖2A所示，在氨流下用活性氧化鋁在450 °C下熱解呋喃時，首次觀察到呋喃直接轉(zhuǎn)化為吡咯。使用多孔沸石材料進(jìn)一步提高了反應(yīng)性，其中高溫下呋喃的Lewis酸活化被認(rèn)為是驅(qū)動不利偶聯(lián)的關(guān)鍵。

圖2. 設(shè)計原理和概念驗(yàn)證研究（圖片來源：Science）

圖2B中所示的本文的關(guān)鍵假設(shè)是通過光氧化還原催化下的極性反轉(zhuǎn)策略誘導(dǎo)分子間親核試劑-親核試劑偶聯(lián)。具體而言，該反應(yīng)由光激發(fā)下氧化催化劑激發(fā)態(tài)[PC*]對芳香呋喃進(jìn)行單電子氧化引發(fā)。氧化的呋喃陽離子A變得缺電子，反轉(zhuǎn)的極性促進(jìn)胺與A的親核加成，順利形成加合物B。隨后從還原的[PC-]進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移和質(zhì)子轉(zhuǎn)移，得到單重態(tài)開環(huán)中間體C，其可以通過Paal-Knorr型縮合形成吡咯。

根據(jù)機(jī)理假設(shè)，使用3-苯基呋喃1作為模型底物，以枯基胺2作為氮源考察了催化反應(yīng)性（圖2C）。經(jīng)過廣泛的篩選，發(fā)現(xiàn)在藍(lán)光照射下，基于吖啶的光催化劑PC1在室溫下以92%的產(chǎn)率將1轉(zhuǎn)化為其吡咯基類似物3。未觀察到圖 2B中所示的過度氧化或副產(chǎn)物，這表明該反應(yīng)具有高度選擇性。添加 B(C6F5)3時反應(yīng)產(chǎn)率提高。二氯甲烷為最有效的溶劑。

圖3. 機(jī)理研究（圖片來源：Science）

作者還進(jìn)行了一系列理論和實(shí)驗(yàn)研究，以了解原子團(tuán)交換過程的異常反應(yīng)性。采用DFT計算來考察圖2B中提出的途徑的能量學(xué)。反應(yīng)能量曲線總結(jié)在圖3A中，初始步驟涉及PC1的光激發(fā)，這提供了高度氧化的激發(fā)態(tài) PC1*。激發(fā)態(tài)可以通過呋喃或胺還原淬滅，同時形成還原的PC1-。自由能計算表明，呋喃(I-1)的單電子氧化在熱力學(xué)上比叔丁胺(I-2)的單電子氧化所需能量低4.9 kcal/mol。氧化時極性反轉(zhuǎn)為1，產(chǎn)生的呋喃自由基I-1可能與叔丁胺的C2或C5位結(jié)合?？紤]了加合物II-1和II-2的區(qū)域異構(gòu)體，計算預(yù)測II-1的穩(wěn)定性更高，主要是由于芐基穩(wěn)定效應(yīng)。

中間體II-1隨后通過II-1-TS發(fā)生C-O鍵均裂得到III，活化能壘為7.5 kcal/mol。穩(wěn)定的III可以在PC1-單電子還原后提供醛IV，然后進(jìn)行質(zhì)子轉(zhuǎn)移和酮-烯醇互變異構(gòu)化。隨后IV的分子內(nèi)縮合通過Paal-Knorr吡咯合成產(chǎn)生吡咯，并釋放化學(xué)計量的水為單一副產(chǎn)物。根據(jù)上述計算結(jié)果，作者通過激發(fā)態(tài)的實(shí)驗(yàn)淬滅研究了光引發(fā)過程。如圖3B所示，表明呋喃1是PC1*最有效的淬滅劑。循環(huán)伏安實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了呋喃1在熱力學(xué)上比烷基胺更有利于氧化，而3的不可逆氧化發(fā)生在比1更低的起始電位下。

作者通過一系列實(shí)驗(yàn)研究了整體催化機(jī)理。如圖3C所示，呋喃上的氧富含18O（4-18O），質(zhì)譜分析在粗反應(yīng)混合物中檢測到富含18O的水，證實(shí)了轉(zhuǎn)化的氧化還原中性和可持續(xù)性。呋喃1和光催化劑PC1 觀察到了飽和動力學(xué)，而烷基胺2以負(fù)一級行為延緩了總反應(yīng)速率。圖3F中所示的開/關(guān)燈實(shí)驗(yàn)提供了有力的證據(jù)來合理解釋速率定律。

呋喃消耗速率和吡咯形成速率之間的差異可以通過以下方式合理解釋：(i)呋喃的光誘導(dǎo)消耗、(ii)開環(huán)中間體的積累和(iii)在沒有光子能的情況下緩慢的Paal-Knorr型縮合。VTNA中2的負(fù)一級行為證實(shí)了這種機(jī)制場景-即開環(huán)中間體IV 可以隔離額外的烷基胺以形成非循環(huán)，如圖3A中的二烯胺物種V，并且它可能以靜止?fàn)顟B(tài)存在于溶液中。事實(shí)上，在輻射后在-30 °C下進(jìn)行變溫NMR監(jiān)測顯示推定物種的積累，在加熱至室溫后轉(zhuǎn)化為吡咯產(chǎn)物3。DFT計算支持V在 Paal-Knorr機(jī)制相關(guān)中間體中的熱力學(xué)穩(wěn)定性。最后，測量到的反應(yīng)量子產(chǎn)率為39%，表明光催化操作有效。天然豐度下的碳-13動力學(xué)同位素效應(yīng)在吡咯產(chǎn)物的C2位上給出了1.016(1)的初級動力學(xué)同位素效應(yīng)值。

接下來，作者評估了一般合成的適用性。如圖4A所示，各種α-伯烷基胺，如芐胺衍生物(6-10)，表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)性。藥學(xué)相關(guān)的哌啶部分適合優(yōu)化條件(11)，具有較長脂肪鏈的胺(12-15)順利地以良好的產(chǎn)率經(jīng)歷了O-到-N的轉(zhuǎn)化。重要的是，13的苯乙基部分在轉(zhuǎn)化后可以很容易地脫除，得到游離的N-H吡咯14。酯(16)和縮醛(17)等多功能官能團(tuán)完全兼容。此外，含有其他雜環(huán)的烷基胺，如噻吩、呋喃和游離吲哚，也適用于標(biāo)準(zhǔn)條件（18-20）。

本文的方案適用于一系列空間擁擠的烷基胺。如2-氨基茚滿與呋喃1反應(yīng)，以極好的產(chǎn)率生成吡咯21。對映體富集的苯乙胺以86%的產(chǎn)率生成相應(yīng)的手性吡咯(R)-22，而不會破壞立體化學(xué)。合成完整性進(jìn)一步通過23的立體特異性形成得到證實(shí)，該化合物未顯示任何差向異構(gòu)化的跡象。游離羥基(23、24)和張力氧雜環(huán)丁烷部分(25)與催化條件完全兼容。此外，各種α-叔烷基胺表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)性。如圖3A中用作 DFT計算模型的叔丁胺已成功應(yīng)用(27)，而體積龐大的1-金剛烷胺可獲得類似的產(chǎn)率(28)。與2的10 mmol規(guī)模反應(yīng)可得到2.43 g吡咯3，產(chǎn)率為93%，α-3°胺具有良好至優(yōu)異的反應(yīng)性(29-31)。富含π的炔基和空間位阻的哌啶基部分分別生成相應(yīng)的吡咯32和33。

圖4. 底物范圍（圖片來源：Science）

如圖4B 所示，直接使用四氫呋喃中的氨溶液沒有表現(xiàn)出明顯的轉(zhuǎn)化率，而含有氨基甲酸鹽和碳酸根陰離子的銨鹽分別以38%和52%的產(chǎn)率生成所需的吡咯14。

如圖4C所示，電性變化通常會導(dǎo)致反應(yīng)性略有不同（34-39，46）。以碳酸銨作為氮源可直接從相應(yīng)的呋喃中得到各種 N-H 吡咯（40-45）。雜環(huán)取代基（包括吡啶基（47）和吡嗪（48）基團(tuán)）不會干擾原子嬗變過程，3-萘基和-甲基取代基具有良好的耐受性（49, 50）。具有不同取代模式的呋喃也表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性。2-苯基呋喃與芐胺以良好的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的吡咯5。2,5-位的二取代呋喃產(chǎn)率不同，這可能是由于空間位阻所致（51-53）。5-乙基糠醛在色胺存在下進(jìn)行單步交換（54），在3,4-和2,4-取代模式（55-58）下觀察到良好至優(yōu)異的反應(yīng)性。雖然2,3,4-三取代呋喃具有優(yōu)異的反應(yīng)性（59），但在2,3,5-取代模式（60）下觀察到較低的產(chǎn)率。石油原料、未取代的簡單呋喃以73%的產(chǎn)率生成吡咯產(chǎn)物61。

圖5. 生物活性分子中的應(yīng)用（圖片來源：Science）

該方法的廣泛兼容性促使作者測試了后期功能化中的應(yīng)用，結(jié)果如圖5所示。Diosbulbin B (63)是天然代謝物，具有抗腫瘤活性。應(yīng)用本文的方案可以選擇性轉(zhuǎn)化為類似的吡咯化合物64，分離產(chǎn)率為49%。Cafestol乙酸酯65是一種從咖啡豆中提取的二萜類天然產(chǎn)物衍生物，當(dāng)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件時，2,3-二取代呋喃部分成功轉(zhuǎn)化為類似的吡咯66，產(chǎn)率為32%。呋塞米(67)（一種袢利尿藥）也發(fā)現(xiàn)了類似的反應(yīng)性。即使在羧酸、磺酰胺和氯基團(tuán)存在的情況下，呋喃基部分也可以直接轉(zhuǎn)化為其吡咯基類似物68，產(chǎn)率為75%。這些案例證明了O到N原子團(tuán)交換在藥物發(fā)現(xiàn)過程中的潛在效用，其中單步反應(yīng)可以提供吡咯基類似物。

如圖5B所示，手性苯丙氨酸甲酯在呋喃1存在下以94%的產(chǎn)率進(jìn)行催化吡咯形成(69)。受保護(hù)的β-D-葡萄糖胺可得到相應(yīng)的產(chǎn)物70，而其手性中心不會發(fā)生差向異構(gòu)化。瘧疾藥物（伯氨喹）、達(dá)菲和天然產(chǎn)物（利拉明）也易反應(yīng)（71-73）。

總結(jié)

Yoonsu Park教授報道了一種單步催化雜原子轉(zhuǎn)化方案，該方案能夠輕松地將呋喃化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的吡咯。本文的方案將廣泛用于藥物發(fā)現(xiàn)、材料科學(xué)等多個學(xué)科中。
文獻(xiàn)詳情：

Photocatalytic furan-to-pyrrole conversion.
Donghyeon Kim, Jaehyun You, Da Hye Lee, Hojin Hong, Dongwook Kim, Yoonsu Park*.
Science, 2024
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq6245