DNA雙鏈斷裂修復(fù)研究獲進(jìn)展

DNA雙鏈斷裂是嚴(yán)重的DNA損傷類型。若不能及時(shí)準(zhǔn)確修復(fù)DNA雙鏈斷裂，細(xì)胞基因組將面臨染色體片段缺失、易位等問題，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞主要依賴非同源末端連接和同源重組途徑修復(fù)DNA雙鏈斷裂。相比于高效但易出錯(cuò)的非同源末端連接，同源重組是更精準(zhǔn)的修復(fù)機(jī)制。而同源重組依賴于同源染色體的正確信息來修復(fù)斷裂。

VGLL3是退樣化家族（Vestigial-like）中的一員。VGLL3可以通過保守的TONDU結(jié)構(gòu)域與TEAD轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。然而，關(guān)于VGLL3在腫瘤中的功能研究較為有限。

10月10日，中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）郭彩霞研究組與動(dòng)物研究所唐鐵山研究組合作，在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）上在線發(fā)表了題為VGLL3 modulates chemosensitivity through promoting DNA double-strand break repair的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了VGLL3的轉(zhuǎn)錄非依賴功能，揭示了VGLL3通過N端的谷氨酸富集區(qū)和C端的組氨酸富集區(qū)兩個(gè)特有結(jié)構(gòu)域來調(diào)控同源重組修復(fù)，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞對化療藥物的響應(yīng)。這一成果為VGLL3的生理功能和腫瘤治療抵抗的相關(guān)研究奠定了理論基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)，在DNA雙鏈斷裂發(fā)生后，VGLL3能夠被迅速招募至損傷部位。而VGLL3的招募依賴于多聚ADP-核糖化修飾介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑和VGLL3的N端谷氨酸富集區(qū)。敲低或敲除VGLL3能夠抑制腫瘤細(xì)胞的同源重組，同時(shí)，敏化腫瘤細(xì)胞對多種化療藥物如依托泊苷、喜樹堿和表阿霉素以及PARP抑制劑的響應(yīng)。進(jìn)而，研究顯示，VGLL3可以通過抑制DNA雙鏈斷裂修復(fù)中兩個(gè)關(guān)鍵蛋白CtIP和DNA損傷檢測蛋白1的蛋白酶體依賴性降解，促進(jìn)DNA雙鏈斷裂末端剪切和RNF8/168信號(hào)通路，協(xié)同增強(qiáng)DNA雙鏈斷裂修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，缺失VGLL3的谷氨酸富集區(qū)或組氨酸富集區(qū)將抑制腫瘤細(xì)胞的同源重組、敏化腫瘤細(xì)胞對化療藥物的響應(yīng)。進(jìn)一步，小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)敲低VGLL3，抑制腫瘤生長、增強(qiáng)化療敏感性；而谷氨酸富集區(qū)或組氨酸富集區(qū)缺失干擾了VGLL3的促腫瘤生長和耐藥能力，表明靶向抑制VGLL3的同源重組功能可以增強(qiáng)腫瘤化療效果。

該研究發(fā)現(xiàn)VGLL3在多種惡性腫瘤中的高表達(dá)與患者的不良預(yù)后相關(guān)，因此，VGLL3有望成為新的腫瘤治療靶點(diǎn)。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金的支持。

VGLL3調(diào)控DNA損傷應(yīng)答、基因組穩(wěn)定性與腫瘤耐藥機(jī)制