獨(dú)屬人類的“魔法精靈”？藏在你我的大腦里

出品：科普中國(guó)

作者：馬俊杰、齊瑞程（中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所）

監(jiān)制：中國(guó)科普博覽

編者按：為了解前沿科技動(dòng)態(tài)，科普中國(guó)前沿科技項(xiàng)目推出“帶你讀懂科學(xué)頂刊”系列文章，精選權(quán)威期刊的優(yōu)秀論文，第一時(shí)間用通俗語(yǔ)言進(jìn)行解讀。讓我們透過頂刊之窗，拓寬科學(xué)視野，享受科學(xué)樂趣。

人類的智能遠(yuǎn)超其他物種，創(chuàng)造了輝煌的現(xiàn)代文明。

你一定很好奇，與其他動(dòng)物尤其是人類的近親黑猩猩相比，我們究竟有何不同？

黑猩猩吃東西

（圖片來(lái)源：veer圖庫(kù)）

答案就藏在人類的大腦中。大腦是我們高級(jí)認(rèn)知功能的儲(chǔ)存庫(kù)，復(fù)雜程度堪比宇宙，想弄清它的奧秘就需要全面地認(rèn)識(shí)它。

筆者所在研究團(tuán)隊(duì)（中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王光中團(tuán)隊(duì)）的主要研究方向之一就是用數(shù)據(jù)去理解大腦。我們一直在嘗試通過分析、整合全腦水平的大數(shù)據(jù)，來(lái)解釋大腦的工作原理。

圖：相關(guān)研究結(jié)果于2024年9月3日在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Molecular Psychiatry在線發(fā)表，論文題為“Human-unique brain cell clusters are associated with learning disorders and human episodic memory activity”

（圖片來(lái)源：Molecular Psychiatry網(wǎng)站）

最近，我們?nèi)〉昧艘豁?xiàng)進(jìn)展，研究鑒定了與靈長(zhǎng)類相比人特異性的腦細(xì)胞群，并發(fā)現(xiàn)人特異性的細(xì)胞群與學(xué)習(xí)功能障礙、記憶活性以及腦疾病等密切相關(guān)。

那么，我們?yōu)槭裁匆芯咳颂禺愋缘哪X細(xì)胞？如何確定它們的功能？

尋找獨(dú)屬于人類的腦細(xì)胞很難，但還是要做

如果把大腦想象成一個(gè)充滿神奇力量和創(chuàng)造力的魔法盒子，那么細(xì)胞就是構(gòu)建人類大腦的魔法小精靈。與黑猩猩相比，人類大腦中存在更多數(shù)量的小精靈；但是與體型更大的物種如鯨魚等相比，人類大腦魔法小精靈的數(shù)量就要少得多了。

所以科學(xué)家們一直期望能夠進(jìn)一步對(duì)每個(gè)小精靈進(jìn)行“戶口調(diào)查”，對(duì)這些小精靈進(jìn)行分類研究，以找到獨(dú)屬人類的魔法小精靈，再進(jìn)一步研究究竟是這些小精靈的哪些魔法使人類如此獨(dú)特。

頭部MRI圖像

（圖片來(lái)源：Veer圖庫(kù)）

然而，大腦細(xì)胞數(shù)量巨大，猶如浩瀚的星空般讓人望而生畏。在如此龐大的細(xì)胞群體中尋找特異性細(xì)胞，就如同在茫茫大海中尋找特定的沙粒，其難度可想而知。每一類細(xì)胞都有著獨(dú)特的形態(tài)、特性和功能，要從這數(shù)以億計(jì)的細(xì)胞中準(zhǔn)確地識(shí)別出人特異性的細(xì)胞，更是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。不僅需要先進(jìn)的技術(shù)手段，還需要耗費(fèi)大量的時(shí)間和精力進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，因此，鑒定人腦中特異性細(xì)胞及其功能是一個(gè)艱難的挑戰(zhàn)。

神奇的人腦特異細(xì)胞群（HUCCs）的發(fā)現(xiàn)之旅

正如前文所說，腦細(xì)胞數(shù)量巨大，如果毫無(wú)目的地尋找特異細(xì)胞，無(wú)異于大海撈針。

怎么辦呢？好在已經(jīng)有許多對(duì)大腦感興趣的前輩科學(xué)家們做了不少研究，有他們打下的基礎(chǔ)，我們得以找到一些方向來(lái)有的放矢。

為了更好地研究我們的大腦，科學(xué)家們根據(jù)物理結(jié)構(gòu)和功能將大腦分為多個(gè)腦區(qū)，其中前額葉皮層在人類中最為發(fā)達(dá)。

人腦結(jié)構(gòu)

（圖片來(lái)源:搜狐）

從靈長(zhǎng)類到人類，前額葉皮層的體積顯著增加。人類前額葉皮層相對(duì)于大腦總體積的比例遠(yuǎn)大于其他物種。同時(shí)，前額葉皮層是大腦的“中樞”，負(fù)責(zé)記憶、判斷、決策等高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)。

所以我們希望通過探索前額葉皮層中的細(xì)胞，揭示人類與其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物如黑猩猩、恒河猴和狨猴的差異，從而理解人類高級(jí)認(rèn)知功能的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)。

那么，選定目標(biāo)后，使用什么方法來(lái)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行“戶口調(diào)查”呢？

利用單核測(cè)序技術(shù)——一種能夠?qū)?xì)胞進(jìn)行“戶口調(diào)查”的工具，我們可以高效率檢測(cè)不同細(xì)胞精靈所攜帶的魔法——基因表達(dá)。我們對(duì)人類、黑猩猩、恒河猴和狨猴前額葉皮層的細(xì)胞都進(jìn)行了單核測(cè)序分析，根據(jù)基因表達(dá)的相似性對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分類，持有相似魔法技能的細(xì)胞精靈被分為同一個(gè)“家族”，并將只在該家族中流傳的魔法（特異性表達(dá)基因）作為該細(xì)胞家族的標(biāo)志性魔法。

通過比較基因表達(dá)差異，我們發(fā)現(xiàn)了2717個(gè)基因，這些基因只在人類中被檢測(cè)到高表達(dá)。一般來(lái)說，基因的表達(dá)量越高，就暗示著該基因有著更加重要的功能。隨后，我們用一種分析工具鑒定出基因表達(dá)量高的細(xì)胞，這些細(xì)胞就被我們定義為人腦特異性的細(xì)胞群(Human-Unique brain Cell Clusters, HUCCs)。

在人類的前額葉皮層的所有細(xì)胞中，大約有10%的細(xì)胞為HUCCs。其中，包括11個(gè)興奮性神經(jīng)元亞群和9個(gè)非神經(jīng)元細(xì)胞亞群。我們認(rèn)為，正是這些擁有獨(dú)特“魔法技能”的HUCCs，在一定程度上使人類具有了區(qū)別于其他物種的獨(dú)特特征。剩下約90%的細(xì)胞在人類和靈長(zhǎng)類中都存在且具有相似的基因表達(dá)。

研究仍未結(jié)束。

在腦科學(xué)中，有一個(gè)概念叫“人類加速進(jìn)化區(qū)域”。它是指在人類基因組中相對(duì)于其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)化速度更快的DNA區(qū)域，常位于增強(qiáng)子區(qū)域附近，來(lái)增強(qiáng)基因表達(dá)。

我們進(jìn)一步分析了兩個(gè)人類前額葉皮層增強(qiáng)子調(diào)控基因數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)與我們鑒定的人類特異性高表達(dá)基因具有較高的重疊，且人類特異性增強(qiáng)子調(diào)控的基因在HUCCs中的表達(dá)量，明顯高于在物種間保守的細(xì)胞群。

基因組上人類加速進(jìn)化區(qū)域的調(diào)控使得人特異性的細(xì)胞精靈HUCCs獲得了特殊的天賦加持，這些增強(qiáng)子區(qū)域?qū)ι窠?jīng)元尤其是興奮性神經(jīng)元中基因的高表達(dá)起到了重要的調(diào)控作用。

人類和靈長(zhǎng)類前額葉皮層數(shù)據(jù)取樣位置

(圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1)

HUCCs如何影響大腦功能？

這些特有的細(xì)胞對(duì)大腦的皮質(zhì)厚度和記憶編碼起著關(guān)鍵作用。

在大腦這個(gè)魔法盒子中，興奮性神經(jīng)元就是發(fā)布“加油令”，加強(qiáng)下游精靈活動(dòng)的魔法精靈。它們激發(fā)和指揮著周圍的魔法精靈（其它神經(jīng)元或細(xì)胞），讓整個(gè)魔法盒子充滿活力和神奇的變化，推動(dòng)各種奇妙的思維和行為的展現(xiàn)。

大腦中許許多多神經(jīng)元忙忙碌碌，“指揮”著身體

（圖片來(lái)源：Veer圖庫(kù)）

我們發(fā)現(xiàn)，與保守的興奮性神經(jīng)元相比，HUCCs的興奮性神經(jīng)元中與皮層厚度相關(guān)的基因顯著高表達(dá)。這些基因也與靜態(tài)腦活動(dòng)及記憶編碼過程密切相關(guān)。這些魔法在HUCCs中的增強(qiáng)促進(jìn)了人腦皮層的發(fā)育，也增強(qiáng)了人類的記憶和思考等能力。

此外，通過比較細(xì)胞精靈攜帶魔法的相似性，將相似的魔法通過基因共表達(dá)分析聚集在一起，我們發(fā)現(xiàn)，與高級(jí)認(rèn)知功能相關(guān)的魔法在HUCCs的模塊中顯著富集，這些模塊的主要功能包括調(diào)節(jié)突觸密度、血管形態(tài)發(fā)生和編碼細(xì)胞黏附分子等功能。

模塊中的關(guān)鍵魔法基因包括FRMPD4、DLGAP2、FOXP1和PDZRN3等，它們?cè)贖UCCs富集的功能模塊中處于核心位置。而且，此前已經(jīng)有科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，這些基因會(huì)參與認(rèn)知功能及神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)等環(huán)節(jié)。

正如硬幣的兩面，獨(dú)特的HUCCs也和更高的腦疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)

HUCCs細(xì)胞精靈的獨(dú)特魔法不僅促進(jìn)了人類大腦高級(jí)認(rèn)知功能的進(jìn)化，同時(shí)也帶來(lái)了更高的腦疾病風(fēng)險(xiǎn)。

我們發(fā)現(xiàn)，HUCCs中的一些基因調(diào)控與能夠?qū)е戮窦膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)基因顯著富集。能夠?qū)е聦W(xué)習(xí)障礙相關(guān)的魔法在七個(gè)HUCCs興奮性神經(jīng)元亞群中高表達(dá)，這意味著，這些細(xì)胞所攜帶的魔法一旦失靈，或者這些細(xì)胞精靈的健康本身受到威脅，都很可能會(huì)導(dǎo)致人類大腦出現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙的癥狀。

血腦屏障就像大腦魔法盒子的保護(hù)膜，主要由內(nèi)皮細(xì)胞、血管細(xì)胞和周細(xì)胞等細(xì)胞精靈組成。這些細(xì)胞精靈手牽著手形成了緊密的屏障，其攜帶的魔法主要保護(hù)大腦免于有害物質(zhì)的入侵。

我們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞精靈也是HUCCs的重要細(xì)胞組成亞群，血腦屏障的變化和破壞與多種腦部疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。這些與血腦屏障相關(guān)的HUCCs顯著高表達(dá)的魔法基因廣泛參與細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)等相關(guān)功能中。

正如硬幣有兩面，HUCCs所攜帶的特異性魔法，在促進(jìn)人類大腦高級(jí)認(rèn)知功能進(jìn)化的同時(shí)，也增加了腦疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)現(xiàn)只是開始，我們期待更多更深入的研究

就這樣，經(jīng)過一系列的研究，我們發(fā)現(xiàn)了人類特有的細(xì)胞精靈受到增強(qiáng)子區(qū)域的調(diào)控，以激活特定的魔法。這些細(xì)胞精靈在調(diào)節(jié)人類大腦皮質(zhì)厚度以及記憶編碼方面起著重要作用，同時(shí)也和多種腦疾病密切關(guān)聯(lián)。

這些發(fā)現(xiàn)有什么用呢？

一方面，就像前輩科學(xué)家們不斷擴(kuò)展我們對(duì)大腦的認(rèn)識(shí)一樣，這些新的發(fā)現(xiàn)，揭示了人腦特異細(xì)胞群在大腦認(rèn)知功能中的關(guān)鍵作用，為我們理解人類大腦獨(dú)特的高級(jí)神經(jīng)功能奠定了細(xì)胞層面的基礎(chǔ)，為我們理解人類大腦的復(fù)雜性和獨(dú)特性提供了新的視角；

另一方面，HUCCs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景，如發(fā)現(xiàn)診斷腦疾病發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物，開發(fā)針對(duì)學(xué)習(xí)障礙的新療法等，以促進(jìn)大腦功能的健康發(fā)展，提高人類的認(rèn)知能力和生活質(zhì)量。

當(dāng)然，我們的研究加深了對(duì) HUCCs的認(rèn)識(shí)，但仍存在研究上的局限性。對(duì)人類高級(jí)認(rèn)知功能和腦疾病相關(guān)的認(rèn)識(shí)和研究還有大量的未知等待我們探索。

未來(lái)，我們的研究還將繼續(xù)深入HUCCs的功能機(jī)制，揭示它們?nèi)绾闻c其他細(xì)胞互相作用。我們還希望通過多組學(xué)的方式，研究這些細(xì)胞在蛋白質(zhì)水平上的表現(xiàn)，以幫助開發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新療法，如學(xué)習(xí)障礙、阿爾茨海默病等。

參考文獻(xiàn)：

1.Ma S, Skarica M, Li Q, Xu C, Risgaard RD, Tebbenkamp ATN, et al. Molecular and cellular evolution of the primate dorsolateral prefrontal cortex. Science.2022;377:eabo7257.PMID: 36007006

2.Ma J, Qi R, Wang J, Berto S, Wang G. Human-unique brain cell clusters are associated with learning disorders and human episodic memory activity. Molecular Psychiatry. 2024. PMID: 3922743