獨屬人類的“魔法精靈”？藏在你我的大腦里

出品：科普中國

作者：馬俊杰、齊瑞程（中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所）

監(jiān)制：中國科普博覽

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人類的智能遠超其他物種，創(chuàng)造了輝煌的現(xiàn)代文明。

你一定很好奇，與其他動物尤其是人類的近親黑猩猩相比，我們究竟有何不同？

黑猩猩吃東西

（圖片來源：veer圖庫）

答案就藏在人類的大腦中。大腦是我們高級認知功能的儲存庫，復雜程度堪比宇宙，想弄清它的奧秘就需要全面地認識它。

筆者所在研究團隊（中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王光中團隊）的主要研究方向之一就是用數(shù)據(jù)去理解大腦。我們一直在嘗試通過分析、整合全腦水平的大數(shù)據(jù)，來解釋大腦的工作原理。

圖：相關研究結果于2024年9月3日在國際學術期刊Molecular Psychiatry在線發(fā)表，論文題為“Human-unique brain cell clusters are associated with learning disorders and human episodic memory activity”

（圖片來源：Molecular Psychiatry網(wǎng)站）

最近，我們取得了一項進展，研究鑒定了與靈長類相比人特異性的腦細胞群，并發(fā)現(xiàn)人特異性的細胞群與學習功能障礙、記憶活性以及腦疾病等密切相關。

那么，我們?yōu)槭裁匆芯咳颂禺愋缘哪X細胞？如何確定它們的功能？

尋找獨屬于人類的腦細胞很難，但還是要做

如果把大腦想象成一個充滿神奇力量和創(chuàng)造力的魔法盒子，那么細胞就是構建人類大腦的魔法小精靈。與黑猩猩相比，人類大腦中存在更多數(shù)量的小精靈；但是與體型更大的物種如鯨魚等相比，人類大腦魔法小精靈的數(shù)量就要少得多了。

所以科學家們一直期望能夠進一步對每個小精靈進行“戶口調查”，對這些小精靈進行分類研究，以找到獨屬人類的魔法小精靈，再進一步研究究竟是這些小精靈的哪些魔法使人類如此獨特。

頭部MRI圖像

（圖片來源：Veer圖庫）

然而，大腦細胞數(shù)量巨大，猶如浩瀚的星空般讓人望而生畏。在如此龐大的細胞群體中尋找特異性細胞，就如同在茫茫大海中尋找特定的沙粒，其難度可想而知。每一類細胞都有著獨特的形態(tài)、特性和功能，要從這數(shù)以億計的細胞中準確地識別出人特異性的細胞，更是一項艱巨的挑戰(zhàn)。不僅需要先進的技術手段，還需要耗費大量的時間和精力進行數(shù)據(jù)分析，因此，鑒定人腦中特異性細胞及其功能是一個艱難的挑戰(zhàn)。

神奇的人腦特異細胞群（HUCCs）的發(fā)現(xiàn)之旅

正如前文所說，腦細胞數(shù)量巨大，如果毫無目的地尋找特異細胞，無異于大海撈針。

怎么辦呢？好在已經(jīng)有許多對大腦感興趣的前輩科學家們做了不少研究，有他們打下的基礎，我們得以找到一些方向來有的放矢。

為了更好地研究我們的大腦，科學家們根據(jù)物理結構和功能將大腦分為多個腦區(qū)，其中前額葉皮層在人類中最為發(fā)達。

人腦結構

（圖片來源:搜狐）

從靈長類到人類，前額葉皮層的體積顯著增加。人類前額葉皮層相對于大腦總體積的比例遠大于其他物種。同時，前額葉皮層是大腦的“中樞”，負責記憶、判斷、決策等高級認知活動。

所以我們希望通過探索前額葉皮層中的細胞，揭示人類與其他靈長類動物如黑猩猩、恒河猴和狨猴的差異，從而理解人類高級認知功能的細胞和分子基礎。

那么，選定目標后，使用什么方法來對細胞進行“戶口調查”呢？

利用單核測序技術——一種能夠對細胞進行“戶口調查”的工具，我們可以高效率檢測不同細胞精靈所攜帶的魔法——基因表達。我們對人類、黑猩猩、恒河猴和狨猴前額葉皮層的細胞都進行了單核測序分析，根據(jù)基因表達的相似性對細胞進行分類，持有相似魔法技能的細胞精靈被分為同一個“家族”，并將只在該家族中流傳的魔法（特異性表達基因）作為該細胞家族的標志性魔法。

通過比較基因表達差異，我們發(fā)現(xiàn)了2717個基因，這些基因只在人類中被檢測到高表達。一般來說，基因的表達量越高，就暗示著該基因有著更加重要的功能。隨后，我們用一種分析工具鑒定出基因表達量高的細胞，這些細胞就被我們定義為人腦特異性的細胞群(Human-Unique brain Cell Clusters, HUCCs)。

在人類的前額葉皮層的所有細胞中，大約有10%的細胞為HUCCs。其中，包括11個興奮性神經(jīng)元亞群和9個非神經(jīng)元細胞亞群。我們認為，正是這些擁有獨特“魔法技能”的HUCCs，在一定程度上使人類具有了區(qū)別于其他物種的獨特特征。剩下約90%的細胞在人類和靈長類中都存在且具有相似的基因表達。

研究仍未結束。

在腦科學中，有一個概念叫“人類加速進化區(qū)域”。它是指在人類基因組中相對于其他靈長類動物進化速度更快的DNA區(qū)域，常位于增強子區(qū)域附近，來增強基因表達。

我們進一步分析了兩個人類前額葉皮層增強子調控基因數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)與我們鑒定的人類特異性高表達基因具有較高的重疊，且人類特異性增強子調控的基因在HUCCs中的表達量，明顯高于在物種間保守的細胞群。

基因組上人類加速進化區(qū)域的調控使得人特異性的細胞精靈HUCCs獲得了特殊的天賦加持，這些增強子區(qū)域對神經(jīng)元尤其是興奮性神經(jīng)元中基因的高表達起到了重要的調控作用。

人類和靈長類前額葉皮層數(shù)據(jù)取樣位置

(圖片來源：參考文獻1)

HUCCs如何影響大腦功能？

這些特有的細胞對大腦的皮質厚度和記憶編碼起著關鍵作用。

在大腦這個魔法盒子中，興奮性神經(jīng)元就是發(fā)布“加油令”，加強下游精靈活動的魔法精靈。它們激發(fā)和指揮著周圍的魔法精靈（其它神經(jīng)元或細胞），讓整個魔法盒子充滿活力和神奇的變化，推動各種奇妙的思維和行為的展現(xiàn)。

大腦中許許多多神經(jīng)元忙忙碌碌，“指揮”著身體

（圖片來源：Veer圖庫）

我們發(fā)現(xiàn)，與保守的興奮性神經(jīng)元相比，HUCCs的興奮性神經(jīng)元中與皮層厚度相關的基因顯著高表達。這些基因也與靜態(tài)腦活動及記憶編碼過程密切相關。這些魔法在HUCCs中的增強促進了人腦皮層的發(fā)育，也增強了人類的記憶和思考等能力。

此外，通過比較細胞精靈攜帶魔法的相似性，將相似的魔法通過基因共表達分析聚集在一起，我們發(fā)現(xiàn)，與高級認知功能相關的魔法在HUCCs的模塊中顯著富集，這些模塊的主要功能包括調節(jié)突觸密度、血管形態(tài)發(fā)生和編碼細胞黏附分子等功能。

模塊中的關鍵魔法基因包括FRMPD4、DLGAP2、FOXP1和PDZRN3等，它們在HUCCs富集的功能模塊中處于核心位置。而且，此前已經(jīng)有科學家研究發(fā)現(xiàn)，這些基因會參與認知功能及神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)等環(huán)節(jié)。

正如硬幣的兩面，獨特的HUCCs也和更高的腦疾病風險相關

HUCCs細胞精靈的獨特魔法不僅促進了人類大腦高級認知功能的進化，同時也帶來了更高的腦疾病風險。

我們發(fā)現(xiàn)，HUCCs中的一些基因調控與能夠導致精神疾病的風險基因顯著富集。能夠導致學習障礙相關的魔法在七個HUCCs興奮性神經(jīng)元亞群中高表達，這意味著，這些細胞所攜帶的魔法一旦失靈，或者這些細胞精靈的健康本身受到威脅，都很可能會導致人類大腦出現(xiàn)學習障礙的癥狀。

血腦屏障就像大腦魔法盒子的保護膜，主要由內皮細胞、血管細胞和周細胞等細胞精靈組成。這些細胞精靈手牽著手形成了緊密的屏障，其攜帶的魔法主要保護大腦免于有害物質的入侵。

我們發(fā)現(xiàn)，這些細胞精靈也是HUCCs的重要細胞組成亞群，血腦屏障的變化和破壞與多種腦部疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。這些與血腦屏障相關的HUCCs顯著高表達的魔法基因廣泛參與細胞凋亡、氧化應激以及炎癥反應等相關功能中。

正如硬幣有兩面，HUCCs所攜帶的特異性魔法，在促進人類大腦高級認知功能進化的同時，也增加了腦疾病的潛在風險。

發(fā)現(xiàn)只是開始，我們期待更多更深入的研究

就這樣，經(jīng)過一系列的研究，我們發(fā)現(xiàn)了人類特有的細胞精靈受到增強子區(qū)域的調控，以激活特定的魔法。這些細胞精靈在調節(jié)人類大腦皮質厚度以及記憶編碼方面起著重要作用，同時也和多種腦疾病密切關聯(lián)。

這些發(fā)現(xiàn)有什么用呢？

一方面，就像前輩科學家們不斷擴展我們對大腦的認識一樣，這些新的發(fā)現(xiàn)，揭示了人腦特異細胞群在大腦認知功能中的關鍵作用，為我們理解人類大腦獨特的高級神經(jīng)功能奠定了細胞層面的基礎，為我們理解人類大腦的復雜性和獨特性提供了新的視角；

另一方面，HUCCs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和治療方面具有廣闊的應用前景，如發(fā)現(xiàn)診斷腦疾病發(fā)生發(fā)展的生物標志物，開發(fā)針對學習障礙的新療法等，以促進大腦功能的健康發(fā)展，提高人類的認知能力和生活質量。

當然，我們的研究加深了對 HUCCs的認識，但仍存在研究上的局限性。對人類高級認知功能和腦疾病相關的認識和研究還有大量的未知等待我們探索。

未來，我們的研究還將繼續(xù)深入HUCCs的功能機制，揭示它們如何與其他細胞互相作用。我們還希望通過多組學的方式，研究這些細胞在蛋白質水平上的表現(xiàn)，以幫助開發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新療法，如學習障礙、阿爾茨海默病等。

參考文獻：

1.Ma S, Skarica M, Li Q, Xu C, Risgaard RD, Tebbenkamp ATN, et al. Molecular and cellular evolution of the primate dorsolateral prefrontal cortex. Science.2022;377:eabo7257.PMID: 36007006

2.Ma J, Qi R, Wang J, Berto S, Wang G. Human-unique brain cell clusters are associated with learning disorders and human episodic memory activity. Molecular Psychiatry. 2024. PMID: 3922743