按時吃飯，很重要！浙大成果登《細胞》

有一種幸福，叫做媽媽喊你吃飯了。

一日三餐，是人體最基本的生理活動。一句簡單的關心背后,蘊含著機體在營養(yǎng)吸收過程中的奧秘。

小腸是人體吸收外界攝入營養(yǎng)的首要場所，同時其也接受來源于肝臟等體內代謝器官產生的系統(tǒng)循環(huán)營養(yǎng)。

這種“內源”“外源”配合的雙向營養(yǎng)供給模式是小腸生理的顯著特征。營養(yǎng)供給失衡與腸道功能異常、免疫屏障受損、系統(tǒng)代謝紊亂等疾病的發(fā)生密切相關。

因此，健康、節(jié)律的飲食方式對于維持腸道的生理功能至關重要。但目前，關于小腸“內外”兩種營養(yǎng)供給途徑是如何差異性調控腸道生理功能的，仍缺少系統(tǒng)性科學研究。

浙江大學醫(yī)學院王迪教授課題組聯(lián)合浙江大學愛丁堡大學聯(lián)合學院劉琬璐研究員課題組針對以上科學問題，系統(tǒng)性闡明了小腸雙向營養(yǎng)供給環(huán)境的核心特征和動態(tài)規(guī)律，并可視化了不同營養(yǎng)路徑和營養(yǎng)種類在小腸吸收過程中的時空差異及其對機體防御和營養(yǎng)吸收的調控作用，同時還揭示了營養(yǎng)供給紊亂引發(fā)腸道脂質過度吸收，進而加劇心血管疾病發(fā)生的作用機制。上述研究成果于2024年10月19日發(fā)表在《細胞》雜志，論文題為A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense。

腸道細胞也“挑食”？

小腸是由腸道組織的各種細胞、微生物菌群以及營養(yǎng)物質共同構成一個復雜多樣的微生態(tài)系統(tǒng)。

如果把腸道微生態(tài)系統(tǒng)看作一座城池，腸道就像城池外的邊界，有黏液屏障構成的“護城河”以及由上皮細胞排列形成的“城墻”共同抵御“外敵入侵”。同時，其中還具有輸送各類物質通過的“城門”，負責機體對外界營養(yǎng)物質的吸收。

腸道雙向營養(yǎng)供給模式圖 采訪對象供圖

小腸的雙向營養(yǎng)供給模式，包括從腸內吸收飲食及微生物菌群來源的代謝物，即腸腔面營養(yǎng)供給，以及從腸外經由血管供給的系統(tǒng)循環(huán)代謝物，即血供面營養(yǎng)供給，兩個部分。

不同營養(yǎng)供給模式對小腸的生理狀態(tài)分別有什么樣調控作用？

團隊發(fā)現(xiàn)，通過腸腔面營養(yǎng)供給腸道內會富集較多脂質和膽汁酸代謝物，并伴隨特定腸道菌群豐度上調。相比之下，通過血供面營養(yǎng)供給，則偏向于富集碳水化合物及有機酸。

同時，轉錄組富集分析發(fā)現(xiàn)，腸腔面營養(yǎng)，也就是通過“吃”的方式獲得營養(yǎng)，能維持小腸上皮屏障的完整性，并產生帶來飽腹感的荷爾蒙——它能給大腦傳遞，“我吃飽了”的信號。而血供面營養(yǎng)主要支持DNA合成、胞外基質構成以及免疫調節(jié)。

團隊成員在進行研究 采訪對象供圖

進一步探究不同營養(yǎng)供給的機制時，團隊意外地觀察到，只有通過“吃”獲得的營養(yǎng)會在小腸吸收過程中呈現(xiàn)出顯著的空間差異和細胞偏好性。

最有代表性的是，脂質主要集中在小腸絨毛頂端吸收，谷氨酰胺，一種關鍵氨基酸，會在小腸一種特定細胞中特異性積累。

沿著這條線索，團隊發(fā)現(xiàn)這種“挑食”的細胞，正是專門負責產生粘液并構成腸道黏膜屏障的杯狀細胞。

腸道健康的“守護者”

杯狀細胞為什么這么“挑食”？

通過空間代謝組等技術，團隊證實了，杯狀細胞特異性吸收進食獲得的谷氨酰胺，進而調節(jié)細胞內的氧化還原平衡，促進粘液分泌，形成腸道免疫中的關鍵粘液屏障，守護住抵抗微生物入侵的第一道防線。

既然進食獲得的營養(yǎng)能夠支持腸道細胞發(fā)揮如此重要的作用，團隊聯(lián)想到一個臨床常見問題——腸外營養(yǎng)的并發(fā)癥。

腸外營養(yǎng)是通過靜脈注射等方式，輔助患有短腸綜合征、胃腸道梗阻等消化道疾病或手術前后不能進食的患者獲得營養(yǎng)和能量的重要手段。但這種通過血液循環(huán)實現(xiàn)營養(yǎng)物質供給的方式，往往會伴隨發(fā)生腸道屏障受損等病癥。

為了探究二者的關聯(lián)，團隊通過單細胞轉錄組、代謝組及真菌多樣性檢測發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，當沒有“吃”進來的營養(yǎng)而只有血供營養(yǎng)的時候，腸道中特定的真菌及其代謝產物——細胞松弛素的含量會顯著增加。細胞松弛素會破壞上皮細胞間的緊密連接進而導致腸道通透性的升高，出現(xiàn)類似“腸漏”的現(xiàn)象，這可能就是腸道功能受損的病因之一。

“我們發(fā)現(xiàn)，抗真菌藥物預處理能夠有效緩解腸外營養(yǎng)引起的腸道副作用?！闭陆≌f，這些發(fā)現(xiàn)為臨床治療全腸外營養(yǎng)引起的腸道并發(fā)癥提供了新的理論基礎及潛在的治療方案。

不吃早餐，腸先“知”

規(guī)律的飲食節(jié)奏對維持腸道生理功能及系統(tǒng)代謝穩(wěn)態(tài)十分重要。正常的腸道雙向營養(yǎng)供給模式體現(xiàn)為，進食后營養(yǎng)供給主要來源于腸腔面，而腸排空后營養(yǎng)主要來源于血供面。

大量人群隊列研究表明，長期不規(guī)律飲食，尤其是不吃早餐，會顯著提升心血管疾病的發(fā)生風險。在這過程中，腸道扮演著怎樣的角色？

團隊開發(fā)了一套自動化遠程控制的飼養(yǎng)裝置，對小鼠進食時間窗口實現(xiàn)精準控制，模擬多種不規(guī)律的飲食模式。發(fā)現(xiàn)間隔16小時后再進食，腸道會“報復性”吸收脂質。而16小時的進食區(qū)間，與生活中不吃早餐的生活方式存在著很高的相似性。

那這是否就是不吃早餐而誘發(fā)心血管疾病發(fā)生的原因之一呢？

進一步的實驗揭示了一個關鍵因素，不吃早餐會引起腸道關鍵膽固醇轉運蛋白表達升高，導致腸道過度吸收膽固醇，加劇動脈粥樣硬化的發(fā)展，帶來心腦血管疾病發(fā)生的風險。

這些結果為腸道營養(yǎng)吸收異常參與不規(guī)律飲食介導的系統(tǒng)代謝紊亂提供了新的臨床觀點和潛在干預靶點。

“我們團隊長期圍繞免疫代謝領域的關鍵科學和臨床問題開展研究，這個研究是從更高維度的系統(tǒng)營養(yǎng)供給思考進食對機體生理適應的底層邏輯，更深入地探究了不同營養(yǎng)攝取方式對免疫和代謝穩(wěn)態(tài)的整體性影響，具有更廣泛的科學意義。”

浙江大學醫(yī)學院/附屬邵逸夫醫(yī)院王迪教授、浙江大學愛丁堡大學聯(lián)合學院劉琬璐研究員為本文通訊作者，浙江大學醫(yī)學院/良渚實驗室博士后章健，浙江大學愛丁堡大學聯(lián)合學院在讀博士生田若楠、中國科學院上海藥物研究所劉佳研究員、袁杰博士為本文共同第一作者。該研究受到國家自然科學基金杰出青年基金、重點項目、浙江省自然科學基金重大項目等資助。