突破經(jīng)典認知！科學(xué)家揭秘腫瘤起源之謎

惡性腫瘤一直是人類面臨的重大健康威脅之一，但腫瘤最初是如何形成的呢？百年來科學(xué)家們一直不斷探尋這一重要科學(xué)問題的答案。經(jīng)典的“Peter Nowell克隆演化理論”提出，癌細胞是人體內(nèi)的正常細胞由于基因變異逐漸轉(zhuǎn)變而來，該過程經(jīng)過不斷的細胞分裂和突變，導(dǎo)致克隆性擴增，并在不斷克隆篩選作用下最終形成“腫瘤”。

盡管這一理論已成科學(xué)界的普遍共識，但仍有個問題懸而未決：即在腫瘤形成的最初階段，是一個發(fā)生致癌突變的細胞（稱之為“單克隆起源”），還是多個異常細胞（稱之為“多克隆起源”）同時充當(dāng)了腫瘤的“原始祖先”呢？

北京時間10月30日24時，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院（簡稱“深圳先進院”）合成生物學(xué)研究所胡政研究員、中山大學(xué)賀雄雷教授和何真教授團隊合作在國際頂尖期刊《自然》上發(fā)表重要研究成果，首次揭示了早期腫瘤多克隆起源的普遍性，同時揭示從多克隆到單克隆轉(zhuǎn)變的演化模式，系統(tǒng)闡明了這一過程中細胞之間的相互作用機制，為腫瘤發(fā)生的早期機制提供了新的科學(xué)視角，也為癌癥的精準早期篩查和干預(yù)提出了新的思路。深圳先進院為該論文的第一單位。

“該研究標志著對腫瘤早期發(fā)生過程的認知邁上了一個新的臺階，不僅突破了經(jīng)典的單克隆起源理論，還拓展了我們對腫瘤異質(zhì)性起源及其演化的理解，為精準醫(yī)學(xué)的早期干預(yù)策略開辟了新的方向，有望推動腫瘤精準醫(yī)學(xué)向前邁進，為腫瘤防治提供科學(xué)依據(jù)?！敝袊こ淘涸菏俊⒈本┐髮W(xué)博雅講席教授詹啟敏對該成果評價道。

腫瘤如何起源？

“腫瘤是從單個突變細胞發(fā)展而來”。1976年，美國科學(xué)家Peter Nowell提出了腫瘤學(xué)中的經(jīng)典理論—克隆演化理論。該理論認為腫瘤由一個攜帶致癌基因突變的細胞引發(fā)，隨著時間的推移，該細胞的后代會不斷積累突變，經(jīng)過多次的克隆擴增和選擇，最終形成惡性腫瘤。

“腫瘤的形成是一個復(fù)雜而神秘的過程，涉及到基因突變、增殖失控、免疫逃逸、細胞互作等多個層面。腫瘤的早期演化可能比傳統(tǒng)的理論所描述的更加復(fù)雜?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡吆v述道。

隨著科學(xué)研究的發(fā)展，上個世紀90年代，科學(xué)家們利用體細胞遺傳標記發(fā)現(xiàn)，在一些腫瘤的早期病變過程中，腫瘤的起源并非來自單個細胞，而可能是由多個獨立突變的細胞共同啟動，這種現(xiàn)象被稱為“多克隆起源”。然而，隨著癌癥基因組學(xué)時代的到來，且基因組學(xué)數(shù)據(jù)普遍支持腫瘤是單克隆的，“多克隆起源”這一重要發(fā)現(xiàn)普遍不受重視。

2020年4月，胡政在美國斯坦福大學(xué)完成博士后訓(xùn)練后加入深圳先進院，擔(dān)任課題組長，帶領(lǐng)團隊在早期腫瘤發(fā)生機制方向開展系統(tǒng)研究。

在這項研究中，胡政團隊與合作者運用小鼠模型和高分辨率細胞譜系示蹤、單細胞轉(zhuǎn)錄組測序、以及人群隊列樣本的基因組測序，從多維度對早期腸癌病變中的克隆結(jié)構(gòu)和細胞相互作用機制進行了深入剖析。首次揭示了早期腸癌從多克隆到單克隆轉(zhuǎn)變的新模式和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為理解腫瘤早期演化打開了新的視角。

“他們發(fā)現(xiàn)小鼠和人類早期腸癌中普遍存在多克隆起源模式。雖然過去的研究也偶爾發(fā)現(xiàn)過多克隆起源，但胡政等人的結(jié)論是多克隆起源非常普遍。大幅度擴展了Peter Nowell提出的腫瘤異質(zhì)性起源“克隆演化”理論。”中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授吳仲義評價道。

探尋腫瘤起源的“新利器”

隨著DNA測序和遺傳譜系示蹤等技術(shù)的迅速崛起，極大推動了人們對于腫瘤生物學(xué)、克隆異質(zhì)性和演化機制的深入認識。

這項歷時四年半的研究表明，腫瘤從多克隆向單克隆的轉(zhuǎn)變可能標志著腫瘤惡性程度的提高，并揭示了正常細胞從健康到癌變的關(guān)鍵機制。

他們首先利用先進的基于單堿基編輯器的單細胞譜系示蹤技術(shù)，觀察了腫瘤發(fā)生過程中不同細胞克隆的動態(tài)變化?！皢渭毎V系示蹤技術(shù)能夠大規(guī)模、高精確地重建單細胞譜系樹，幫助研究人員梳理出細胞間的發(fā)育關(guān)系，進而從單細胞水平回答腫瘤起源的問題?！闭撐墓餐谝蛔髡咤终偕彶┦拷榻B說。

早期腫瘤的多克隆起源和多克隆-單克隆演化模型

基于單細胞譜系示蹤技術(shù)，研究人員構(gòu)建了炎癥誘導(dǎo)腸癌模型和多發(fā)性息肉模型兩種經(jīng)典的小鼠腸癌模型。他們發(fā)現(xiàn)，在早期的多克隆腫瘤中，腫瘤細胞之間存在頻繁的細胞間通信，這些通信增強了腫瘤細胞在早期階段的生存能力。隨著時間的推移，一些多克隆群體逐漸消失，最終只剩下一個主導(dǎo)克隆，形成單克隆腫瘤。

此外，單克隆腫瘤表現(xiàn)出更高的基因組不穩(wěn)定性和惡性程度，這意味著從多克隆到單克隆的轉(zhuǎn)變可能是腫瘤從“溫和”走向“兇惡”的關(guān)鍵一步。

為進一步驗證研究結(jié)論，研究團隊在兩年時間里，收集和分析了107例未經(jīng)治療的散發(fā)性息肉和伴有結(jié)直腸癌患者的樣本。他們發(fā)現(xiàn)，大約30%的人類腸息肉細胞是多克隆的，展現(xiàn)出了更低惡性程度的病理特征。而腸道腫瘤大多由單克隆的癌細胞組成，腫瘤惡性程度比多克隆腫瘤要更高，從而在人體樣本中也驗證了小鼠實驗的結(jié)論。

“該研究綜合運用了多種前沿技術(shù)手段，包括單細胞譜系示蹤及動物模型、人群隊列研究、單細胞轉(zhuǎn)錄組、腸道單隱窩測序、類器官、定量建模等等，代表了腫瘤學(xué)研究多學(xué)科交叉的新范式?！北本┐髮W(xué)白凡教授評論道。

早期腫瘤的篩查和靶向干預(yù)新策略

傳統(tǒng)腫瘤篩查主要依賴于檢測單一或多個驅(qū)動基因的標志物，但這種方法在多克隆起源的腫瘤中可能具有局限性。

“通過分析多克隆腫瘤中的不同克隆及細胞間相互作用，我們可以更加精確地判斷腫瘤的發(fā)展?jié)摿惋L(fēng)險等級?！焙赋觯磥砜梢試L試靶向這種細胞間的相互作用，通過干預(yù)多克隆腫瘤內(nèi)的通信機制來延緩或阻止其向單克隆的惡性轉(zhuǎn)化。這種策略可以在腫瘤尚未發(fā)展成惡性狀態(tài)時“釜底抽薪”，阻止其進一步進展。

胡政團隊的研究不僅揭示了腫瘤早期的多克隆到單克隆演化過程，更重要的是，提供了一種靶向細胞間通訊的新型早期干預(yù)思路，為未來的癌癥早篩、風(fēng)險預(yù)測以及個性化治療提供了重要科學(xué)依據(jù)。尤其在精準醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，這一發(fā)現(xiàn)意味著可以通過更深層次的分子分析，識別腫瘤的多克隆特性，并根據(jù)不同的克隆類型定制個性化治療方案。

該項研究中，深圳先進院助理研究員逯召蓮、莫珊蘭；深圳先進院-澳門大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生解鐸；中山大學(xué)博士研究生翟相威、博士后鄧善俊為共同第一作者。深圳先進院胡政研究員、中山大學(xué)賀雄雷教授和何真教授為共同通訊作者。