眾所周知，抗菌藥物是當(dāng)今治療病原微生物感染的有效“利器”。然而，隨著抗生素的廣泛使用和濫用，耐藥菌的出現(xiàn)與蔓延已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

▲團隊合影（成員由左至右為郭義琳、彭云璐、劉雨嵐、徐語濃、江瑛芝、姚嵐天、謝沛霖、關(guān)佳輝、趙志浩）

2022年，權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》發(fā)布了一項2019年對全球204個國家和地區(qū)的調(diào)查研究，研究顯示因抗菌藥物耐藥直接導(dǎo)致100余萬人死亡，這一數(shù)字甚至超過了因瘧疾或艾滋病毒感染而喪生的人數(shù)，而間接死亡的人數(shù)更是將近500萬。除此之外，據(jù)專家預(yù)測，到2050年，抗生素耐藥性每年可能導(dǎo)致多達1000萬人死亡，因為病毒、細(xì)菌和其他病原體會不斷進化，使藥物失去效力。這一現(xiàn)象引發(fā)了全球關(guān)注，因為現(xiàn)如今的科學(xué)進步并未跟上病菌的進化速度。

在對抗耐藥性和尋找新型抗菌藥的迫切關(guān)口，對抗菌肽的研究成為當(dāng)前科研領(lǐng)域的熱點之一。香港中文大學(xué)（深圳）助理教授、科比爾卡創(chuàng)新藥物開發(fā)研究院副研究員江瑛芝多年來深耕于抗菌肽的預(yù)測與設(shè)計、抗生素分子的高精度臨床開發(fā)等研究中，致力于解決與微生物耐藥性相關(guān)的科學(xué)與技術(shù)問題，為我國抗藥菌領(lǐng)域的技術(shù)進步貢獻著源源不斷的女性科研力量。

奔赴科研之旅

勇于探索，不給自己設(shè)限?？v觀江瑛芝的科研之旅，她的研究腳步涉足國內(nèi)外多所高校，不同科研環(huán)境與科研氛圍的熏陶，造就了她不拘一格且敢于嘗試和冒險的科研精神，也賦予了她向著自己的科研目標(biāo)不斷開拓的決心。在她看來，如果真的喜歡、想做、能做，縱使前路渺茫，也應(yīng)當(dāng)大膽去嘗試。

2004年，江瑛芝從臺灣大學(xué)本科畢業(yè)后，心中最大的愿望就是繼續(xù)深造，去領(lǐng)域的前沿探究更多的科學(xué)未知。在夢想的驅(qū)使下，江瑛芝向多所國外知名高校遞交了申請書，并順利收到了美國布朗大學(xué)、俄亥俄州立大學(xué)、德國海德堡大學(xué)的錄取通知書。因為喜歡德國強調(diào)動手實踐的學(xué)習(xí)氛圍，江瑛芝決心前往德國海德堡大學(xué)繼續(xù)自己的科研旅程。在那里江瑛芝如饑似渴地吸收著原子物理領(lǐng)域的相關(guān)知識，并接觸到這一領(lǐng)域的許多前沿工作，為其后續(xù)的科研工作開展打下了堅實的基礎(chǔ)。在博士生導(dǎo)師洛倫茨·S.塞德爾鮑姆（Lorenz S Cerderbaum）教授的科研啟蒙下，江瑛芝理解了怎樣提出科研問題、展開科研假設(shè)，進而開展理論驗證。這一階段，江瑛芝的博士生導(dǎo)師也時常派她去研究各種有趣的新課題，借此鍛煉她面對一個嶄新科研課題的態(tài)度?！拔业牟┦可鷮?dǎo)師經(jīng)常對我說，大自然不分物理、化學(xué)、生物，那是人類自己區(qū)分的，后來我嘗試開展交叉領(lǐng)域的相關(guān)研究也是受到了他的影響。”江瑛芝說。2012年，江瑛芝順利獲得德國海德堡大學(xué)理論化學(xué)博士學(xué)位。

博士畢業(yè)后，江瑛芝加入香港中文大學(xué)物理系王一教授課題組開展植物蛋白演化的分子動力學(xué)模擬研究，為多個小分子進行參數(shù)優(yōu)化，并在這一階段發(fā)展了一套應(yīng)用在VMD平臺上的軟件，可用于輔助標(biāo)靶藥物設(shè)計，如快速計算藥物分子與蛋白質(zhì)的結(jié)合自由能。這一期間，江瑛芝還利用計算方法研究酶的演化過程對底物結(jié)合特異性的影響，并且申請到英國皇家學(xué)會的計劃補助——牛頓國際獎學(xué)金。在計劃補助期間，江瑛芝加入了南安普敦大學(xué)化學(xué)系，研究抗生素的抗藥性問題，探究非平衡統(tǒng)計力學(xué)在細(xì)菌耐藥性問題中的應(yīng)用。通過不懈攻關(guān)，她成功通過分子動力學(xué)模擬與自由能計算分析了青霉素結(jié)合蛋白PBP2a的耐藥機制?！霸诓┦考安┦亢笃陂g，我有幸參與了3個不同的研究領(lǐng)域。雖然每次轉(zhuǎn)換領(lǐng)域的時候也有過迷茫，但這也是我最快樂的時候，因為又可以學(xué)很多新東西了。我不認(rèn)為自己在每個領(lǐng)域都做到了游刃有余，但是我很享受每段學(xué)習(xí)的過程?！彼f。

人工智能與抗菌肽篩選的碰撞

2020年3月，江瑛芝來到香港中文大學(xué)（深圳）開始全新的科研創(chuàng)新旅程。這一階段，她基于之前的科研基礎(chǔ)，一直在嘗試將科研探索與目前社會上亟須解決的醫(yī)學(xué)問題結(jié)合得更加緊密。立足香港中文大學(xué)（深圳）這一科研創(chuàng)新平臺，江瑛芝將研究的重點放在利用人工智能算法進行抗菌肽的活性與毒性預(yù)測中。

在江瑛芝的介紹下，記者了解到：隨著近些年細(xì)菌耐藥性的增強，許多治療藥物不再有效，細(xì)菌的耐藥性研究成為人類不可回避的重要問題。抗菌肽是一類具有抗微生物活性的小肽，它們能抵御多重耐藥菌，同時不易產(chǎn)生耐藥性的抗菌肽，被認(rèn)為是可能替代傳統(tǒng)抗生素的下一代抗菌劑。

然而大多數(shù)抗菌肽本身的抗菌活性不高，且具有一定程度的細(xì)胞毒性與溶血毒性，因此臨床上能使用的抗菌肽種類極少，一般主要作為治療耐藥性細(xì)菌的最后一線抗生素使用。由此可知，提高活性和降低毒性是抗菌肽實際應(yīng)用上的難點。

近些年來，測序技術(shù)發(fā)展誕生的海量微生物組數(shù)據(jù)為人們尋找這樣的活性肽提供了豐富的數(shù)據(jù)資源。但挖掘方法的局限阻礙了相關(guān)研究的步伐。為了打破這一現(xiàn)狀，江瑛芝團隊與李宗夷教授課題組合作，從2023年開始嘗試使用不同的機器學(xué)習(xí)方法，對現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中的抗微生物肽進行模型訓(xùn)練，其中基于多肽序列的抗菌肽二元判別器ABPCaps能夠準(zhǔn)確判斷一個多肽是否具有抗菌活性，在準(zhǔn)確度、精確度與召回率上分別達到了93.33%、91.72%、90.95%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過當(dāng)前其他軟件。

在這一背景下，江瑛芝進一步申請了深圳市自然科學(xué)基金基礎(chǔ)研究項目“智能賦能、物理助行：計算驅(qū)動的抗菌肽開發(fā)”。在這一項目中，她和研究團隊成員將通過人工智能算法進行高通量的新抗菌肽篩選，再通過分子動力學(xué)模擬與自由能計算建立一個基于物理學(xué)原理的多肽活性/毒性估值方法，用于抗菌肽的活性與毒性篩選，最終通過實驗驗證選出幾個最好的抗菌肽，為后續(xù)進行新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

沖破研究困境

近些年來，機器學(xué)習(xí)的深入發(fā)展為抗菌肽領(lǐng)域的相關(guān)研究打開了新的大門。但面對這樣一個具有發(fā)展?jié)撃艿目鐚W(xué)科研究領(lǐng)域，江瑛芝團隊也不可避免地遇到了重重挑戰(zhàn)?！癆I建模需要大量的數(shù)據(jù)，但目前仍然有許多我們感興趣的課題缺乏足夠的數(shù)據(jù)支撐，現(xiàn)如今我們課題組遇到的最大困難就是抗菌肽毒性方面的數(shù)據(jù)有很大的不足。除此之外，相關(guān)領(lǐng)域?qū)咕牡淖饔脵C制進行全面解析的科研工作也有許多不自洽的部分，例如大部分?jǐn)?shù)據(jù)庫中的抗菌肽作用機制被標(biāo)記為能破壞細(xì)菌細(xì)胞膜完整性，但基于物理學(xué)原理的分子動力學(xué)模擬卻時常不能重現(xiàn)這個過程，我們認(rèn)為這是模擬時沒有考慮抗菌肽形成多聚體的結(jié)果?！苯フf。

根據(jù)課題組已有的成果，江瑛芝和研究團隊計劃針對深圳地區(qū)臨床上常見的耐碳青霉烯類革蘭氏陰性菌，包括鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等，通過人工智能算法進行高通量的新抗菌肽篩選?！耙晕锢韺W(xué)原理為基礎(chǔ)的分子動力學(xué)模擬與自由能計算，雖然計算量大、較為耗時，但能夠有效檢驗抗菌肽的作用機制，決定其物理化學(xué)性質(zhì)，可以用來建立一套抗菌肽的活性與毒性計算系統(tǒng)?！彼f。值得一提的是，這一項目完成后不僅可以為學(xué)術(shù)同行、藥企研發(fā)人員提供一套作業(yè)模板，促進類似研究的開展，還對全國乃至世界的公共醫(yī)療、畜牧養(yǎng)殖、人工智能科技醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有積極意義。

科研之路漫漫，江瑛芝坦言現(xiàn)如今所開展的一項與自由能算法相關(guān)的研究，其困難程度是前所未有的。“從涉足這一研究課題起，我們從推導(dǎo)公式、編程、測試不同體系，到現(xiàn)在已經(jīng)過了6年，這一期間因為項目進程太過緩慢，連我都幾乎要放棄了，但現(xiàn)在有機會看到課題完成，我的內(nèi)心真的十分激動?！被厥鬃哌^的科研旅程，江瑛芝非常感謝團隊成員們所付出的不懈努力，以及博士生姚嵐天與合作者李宗夷教授一直以來的大力支持。路雖遠(yuǎn)，行則將至；事雖難，做則必成。如今她更加堅定信念，朝著自己理想的科研目標(biāo)繼續(xù)深耕。