要說誰是引領(lǐng)蛋白質(zhì)設(shè)計的世界級大師，美國華盛頓大學的 David Baker 教授可謂是當之無愧，作為該領(lǐng)域的頂級專家，Baker 在蛋白質(zhì)方向發(fā)表研究論文 700 余篇，引用量累計超 17.7 萬。今年 10 月，因其在蛋白質(zhì)設(shè)計方面的卓越貢獻，Baker 還被授予 2024 年諾貝爾化學獎，他在學術(shù)界的影響力可見一斑。
**然而，Baker 的影響力遠不止于此。在工業(yè)界，他的名字同樣如雷貫耳。**據(jù)華盛頓大學蛋白質(zhì)設(shè)計研究所官網(wǎng)顯示， 由 Baker 作為創(chuàng)始人直接參與的公司就有 21 家。今年 4 月，他聯(lián)合創(chuàng)辦的 AI 制藥企業(yè) Xaira Therapeutics 不僅吸引了 2022 年諾貝爾化學獎得主 Carolyn Bertozzi 的加盟，更是獲得 10 億美元的巨額融資，占據(jù)全球 Q2 融資榜首位，連紅杉資本、ARCH Venture Partners 等投資界的巨頭也紛紛為其背書。
David Baker，一個在學術(shù)界桃李滿天下，又在工業(yè)界取得非凡成就的科學家，他的成長歷程和成功秘訣究竟是什么？
慶祝 David Baker 獲諾獎
圖源：Institute for Protein Design
從興趣出發(fā)，集合全世界力量攻克難關(guān)
David Baker 于 1962 年 10 月 6 日出生在美國華盛頓州西雅圖的一個猶太家庭，父母分別是物理學家和地球物理學家，盡管如此，Baker 最初對科學并不感興趣，他在哈佛大學本科階段主修哲學和社會研究，但如今回想起來，他認為「那完全是浪費時間，很多談話都毫無意義。」
大學的最后一年，Baker 選修了發(fā)育生物學課程，在這里，他見證了一個神奇的實驗：加入蛋白變性劑后，RNA 酶失去了切割 RNA 的活性，但當溶液中的變性劑被蒸發(fā)后，RNA 酶的活性竟奇跡般地恢復了。蛋白質(zhì)是如何在一瞬間自主找到正確的構(gòu)象并發(fā)揮功能？**這種對科學問題明確答案的追求，比哲學的模糊性更讓他感到興奮。**于是，他開始閱讀《細胞分子生物學》這本經(jīng)典教材，并對生物學愈發(fā)著迷。
之后，Baker 加入諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主 Randy Schekman 的實驗室，在 1989 年獲得了加州大學伯克利分校的生物化學博士學位。
博士畢業(yè)后，Baker 進入加州大學舊金山分校 David Agard 教授的實驗室，開始了他的博士后研究。在那里，他嘗試用計算機解析晶體結(jié)構(gòu)，并萌生了用計算機預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的想法。「我博士后期間所在的結(jié)構(gòu)生物學實驗室里有一間專門用于解析晶體結(jié)構(gòu)的房間，每個人都在計算機終端前忙碌，將氨基酸鏈與電子密度圖進行匹配。我坐下來，試著做了 3 分鐘，感到頭痛欲裂。這讓我意識到，我做不來這樣的事，我想要用計算機去做一些更有意義的事情。」
帶著這個問題，1993 年，Baker 回到家鄉(xiāng)西雅圖的華盛頓大學，開始研發(fā)一種能夠根據(jù)氨基酸序列預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的軟件，也就是后來備受歡迎的 Rosetta。此外，Baker 還在華盛頓大學遇到了他的夫人 Hannele Ruohola-Baker，Hannele Ruohola-Baker 是華盛頓大學的一名生物化學教授，兩人共育一兒一女。
左側(cè)為 Baker 和 Hannele Ruohola-Baker
1998 年，Rosetta 正式發(fā)布。基于物理學原理，Rosetta 可以對蛋白質(zhì)的構(gòu)象進行能量最小化計算，以預測最穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)，即接近自然狀態(tài)下的蛋白質(zhì)穩(wěn)定構(gòu)象。為了驗證 Rosetta 在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測中的表現(xiàn)，Baker 團隊積極參與了 CASP 競賽。在該競賽中，參賽者會對一批蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進行盲測預測，這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)已經(jīng)通過實驗解析但尚未公開，以此評估不同算法的準確性。此后，Rosetta 逐漸在 CASP 中嶄露頭角，在 2004 年的 CASP6 上更是創(chuàng)造了歷史，針對目標蛋白 T0281，Rosetta 首次實現(xiàn)了接近原子級精度的 ab initio 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測，一度成為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測領(lǐng)域的領(lǐng)導者。
然而，更準確的預測意味著更多計算資源的消耗?！肝覀冮_始做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測時，發(fā)現(xiàn)這項工作需要大量的計算資源。我們不斷購買新計算機，不僅花費巨大，而且很快就沒有足夠的空間來放置它們。因此，我們啟動了 Rosetta@home 項目，邀請全球各地的人們用他們閑置的算力來進行蛋白結(jié)構(gòu)計算。這是一個屏幕保護程序，當計算機進行計算時，屏幕上會顯示正在折疊的蛋白質(zhì)?！笲aker 表示。
現(xiàn)如今，Rosetta 已在學術(shù)和工業(yè)環(huán)境中得到了廣泛采用，成為結(jié)構(gòu)生物學和藥物發(fā)現(xiàn)的標準工具，為了持續(xù)改進 Rosetta 軟件，Baker 還特意創(chuàng)建了一個學術(shù)社區(qū)——Rosetta Commons，這個社區(qū)匯聚了來自全球 60 多個機構(gòu)的學者，涵蓋化學、生物學、生理學、物理學、工程學、數(shù)學和計算機科學等多個領(lǐng)域，每年，社區(qū)都會舉辦會議，成員間互相分享成果，交流想法，如今，Rosetta Commons 已成為一個大規(guī)模的國際合作項目。
Rosetta@home
從 Rosetta@home 項目中得到啟發(fā)，Baker 深刻認識到「人海戰(zhàn)術(shù)」的重要性，想要在一個未知領(lǐng)域快速得到突破性進展，合作共贏才是長久之道。2008 年，Baker 的團隊正式推出 Foldit，這是一款關(guān)于蛋白質(zhì)折疊的在線益智游戲，專業(yè)人士和非專業(yè)人士都可以參與。Baker 表示：「我們的夢想是，世界各地的人們共同努力，為科學和全球健康做出重大貢獻?！?/p>
在 Foldit 中，玩家使用游戲中的工具盡可能完美地折疊選定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，得分最高的方案將由研究人員分析，評估其在現(xiàn)實中的適用性，進而應(yīng)用于靶向治療等。值得一提的是，F(xiàn)oldit 吸引了超過 40 萬人參與，一些玩家還被列為 Baker 論文中的貢獻者。比如，2011 年被 Nature 錄用的一篇論文中，F(xiàn)oldit 的玩家就幫助破解了 M-PMV 逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)，這種病毒已經(jīng)困擾科學家長達 15 年，而玩家僅用 10 天就構(gòu)建出了足夠準確的酶 3D 模型，以成功進行分子替換和隨后的結(jié)構(gòu)測定。
Foldit
此后多年，Rosetta 和 Foldit 在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)領(lǐng)域備受歡迎，如果按照這種趨勢持續(xù)發(fā)展下去，今年諾貝爾化學獎的另一半「蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方面的貢獻」可能就不會授予 Demis Hassabis 和 John Jumper 了，一切的轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)在 2020 年底。
用開源回應(yīng) AlphaFold2
在 2020 年 11 月舉行的第 14 屆 CASP 大賽中，AlphaFold2「橫空出世」，作為當年入選 Science 年度十大突破的重大成果，AlphaFold2 預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)準確性直接碾壓其它所有團隊，Baker 團隊帶來的 Rosetta 也「望塵莫及」。主辦方更是直接宣布，AlphaFold 2 成功解決了一個困擾科學家 50 年的難題。
第一位 AlphaFold2，第二位 Rosetta
與 Rosetta 更側(cè)重于基于物理原理的方法、通過計算能量最小化來預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不同，AlphaFold2 將深度學習與物理、生物等相關(guān)領(lǐng)域知識結(jié)合，實現(xiàn)了端到端的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)信息預測，這一成果在科學界引起了巨大震動，被譽為蛋白質(zhì)研究的里程碑。然而，DeepMind 當時并未公開 AlphaFold2 的具體細節(jié)。
對此，Baker 表示，「所有人都驚呆了，先是有很多媒體報道，然后就沒消息了，我們的領(lǐng)域取得了重大進展，但自己卻不能在此基礎(chǔ)上繼續(xù)發(fā)展，這很奇怪。」
和他的老師 Randy Schekman 一樣，Baker 崇尚的是科學的開源、共享，當初他的老師選擇對三大期刊「宣戰(zhàn)」，Baker 則立志研發(fā)一個能夠與 AlphaFold2 媲美的開源模型。
*Randy Schekman 提倡開放、免費獲取科學文獻，對 Nature、Science、Cell 這種封閉式訪問期刊大力批評，并宣布永不向上述期刊投稿
圖源：維基百科
**借鑒 AlphaFold2，Baker 和實驗室的其他成員一起努力了數(shù)月，發(fā)布了深度學習模型 RoseTTAFold。**RoseTTAFold 采用獨特的三軌 (three-track) 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，能夠同時考慮蛋白質(zhì)的序列模式、氨基酸相互作用以及可能的三維結(jié)構(gòu)，其中，一維、二維和三維信息相互流動，使神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠推理出蛋白質(zhì)的化學組成與其折疊結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。利用 RoseTTAFold，研究人員計算了數(shù)百種新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，包括人類基因組中許多未知的蛋白質(zhì)，他們還生成了與人類健康直接相關(guān)的蛋白質(zhì)，比如與炎癥疾病和癌細胞生長相關(guān)的蛋白質(zhì)。
值得一提的是，RoseTTAFold 的計算耗能和時間都低于 AlphaFold2，只需一塊 RTX 2080 顯卡，就能在短短 10 分鐘內(nèi)計算出 400 個氨基酸殘基以內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。研究人員指出，「如果不使用這類軟件，一個科學家團隊可能需要幾年時間才能確定一種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)?！笲aker 明白，是時候公開 RoseTTAFold 了。
2021 年 6 月，Baker 公布了詳細介紹 RoseTTAFold 技術(shù)路線的預印版論文。幾天后，DeepMind 首席執(zhí)行官 Demis Hassabis 在推特上宣布，他們將公布 AlphaFold2 的論文和源代碼。同年 7 月 15 日，RoseTTAFold 和 AlphaFold2 的相關(guān)論文分別發(fā)表于 Science 和 Nature，Science 雜志還將 RoseTTAFold 和 AlphaFold 共同評為 2021 年度突破技術(shù)，這場學術(shù)界與商業(yè)界的 PK 終于完美結(jié)束。
圖源：Demis Hassabis 社交平臺
做有挑戰(zhàn)的事！將深度學習引入蛋白質(zhì)設(shè)計
今年諾貝爾化學獎的消息公布后，相關(guān)人員對 Baker 進行了簡短的電話采訪，當被問及如何看待 RoseTTAFold 和 AlphaFold 的相互競爭關(guān)系時，Baker 表示，他自己從未覺得和 DeepMind 是競爭對手。
Baker 獲諾貝爾獎后接受線上采訪
圖源：華盛頓大學蛋白質(zhì)設(shè)計研究所
「多年來，我們一直在開發(fā)基于物理的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測和設(shè)計方法。但當 John 和 Demis 開發(fā) AlphaFold2 時，我深刻認識到了深度學習的力量，他們是深度學習力量的偉大啟發(fā)者?！巩斎?，借助這股力量，Baker 不僅將深度學習用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測上，推出了 RoseTTAFold，還將其用于蛋白質(zhì)設(shè)計上。
Baker 的學生沈浩認為他的老師「有一種勇于創(chuàng)新、邁大步往前走的勁兒」，專注于做重要且極具挑戰(zhàn)的事情，比如，設(shè)計全新的蛋白質(zhì)。在 Baker 看來，人類面臨許多新的緊迫問題，因壽命延長而產(chǎn)生的新疾病、環(huán)境污染等，如果等待自然進化來解決問題，可能需要數(shù)百萬年時間，但通過蛋白質(zhì)設(shè)計，我們可以迅速開發(fā)出解決當前問題的新蛋白質(zhì)。
事實上，很早之前，Baker 的團隊就想到，既然可以將氨基酸序列輸入 Rosetta 來預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，那么是否可以反向使用軟件，輸入一個期望的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，得到相應(yīng)的氨基酸序列建議，并將設(shè)計的序列基因引入細菌中，使細菌生產(chǎn)出所需的蛋白質(zhì)？
基于此，**2003 年，Baker 的團隊成功設(shè)計出世界上第一個全新蛋白質(zhì) Top7，**這個突破性發(fā)現(xiàn)極大地鼓舞了相關(guān)領(lǐng)域的研究。
同樣地，在意識到深度學習對于蛋白質(zhì)設(shè)計的巨大潛力后，Baker 也開始思考：反向使用深度學習是否可以為設(shè)計功能性新蛋白質(zhì)生成氨基酸序列？圍繞此課題，他帶領(lǐng)團隊研發(fā)了一系列成果。
Baker 曾在 Nature 期刊發(fā)表了一篇題為「De novo design of protein structure and function with RFdiffusion」的論文，研究人員在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)去噪任務(wù)中對 RoseTTAFold 結(jié)構(gòu)預測網(wǎng)絡(luò)進行微調(diào)，**開發(fā)了一個生成模型 RFdiffusion，**該模型在蛋白質(zhì)結(jié)合劑設(shè)計、酶活性位點支架設(shè)計等方面表現(xiàn)出色，更重要的是，模型具備極好的通用性，且已開源。
與此同時，為了拓展 RFdiffusion 的能力，**Baker 還開發(fā)了一種基于深度學習的蛋白質(zhì)序列設(shè)計方法 ProteinMPNN，**ProteinMPNN 將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)作為輸入，1 秒即可生成能折疊成對應(yīng)骨架的新氨基酸序列。結(jié)合像 RFdiffusion 這樣的結(jié)構(gòu)生成工具，它可以用于設(shè)計具有前所未見的序列、結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)。此外，研究還表明，在天然蛋白質(zhì)骨架上，ProteinMPNN 的序列恢復率為 52.4%，而過去基于 Rosetta 的物理設(shè)計僅為 32.9%。該研究以「Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN」為題，被 Science 錄用。
**此外，Baker 的團隊還對前面提到的結(jié)構(gòu)預測工具 Rosetta 和 Foldit 進行了優(yōu)化，**通過在軟件內(nèi)引入新的模塊和算法，兩者不僅僅局限于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測，還拓展到了抗體設(shè)計、酶設(shè)計和小分子對接等方面。對此，Baker 表示，「Foldit 最初創(chuàng)建時是做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測的，但是現(xiàn)在已經(jīng)轉(zhuǎn)向了蛋白質(zhì)設(shè)計。我們會不斷為玩家更新關(guān)卡，隨著我們研究興趣的改變，它也會不斷變化?！?/p>
Baker 課題組合影
**將 AI 技術(shù)與物理方法結(jié)合，Baker 的實驗室創(chuàng)造了許多新型蛋白質(zhì)，**例如能夠中和病毒、靶向癌細胞，甚至作為化學反應(yīng)催化劑的蛋白質(zhì)。此外，Baker 還在設(shè)計能與無機材料結(jié)合的蛋白質(zhì)，探索利用蛋白質(zhì)調(diào)控無機晶體生長的可能性，這一研究有望應(yīng)用于半導體制造等領(lǐng)域。
以成立公司的方式推動技術(shù)落地
Baker 的老師 David Agard 曾評價，「David Baker 的工作幾乎一手推動了蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域的發(fā)展?！勾_實如此，2024 年還未結(jié)束，Baker 就已經(jīng)發(fā)表了 110 余篇論文，這些成果數(shù)量相當不可思議。但更令人驚訝的是，每當 Baker 認為他所研究的技術(shù)基本成熟時，就會成立一家新公司、或者投入過往創(chuàng)立的公司來孵化，進而推動技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化落地。據(jù)華盛頓大學蛋白質(zhì)設(shè)計研究所官網(wǎng)顯示，Baker 作為創(chuàng)始人直接參與的公司就有 21 家，此外，他還以顧問的身份參與其他公司的運營。
圖源：華盛頓大學蛋白質(zhì)設(shè)計研究所
David Baker 任創(chuàng)始人/聯(lián)合創(chuàng)始人/科學聯(lián)合創(chuàng)始人
**具體來說，今年 4 月剛成立的 Xaira Therapeutics 公司就應(yīng)用了前面提到的 RFdiffusion 和 ProteinMPNN。**該公司致力于通過新興的 AI 技術(shù)重新設(shè)計和開發(fā)藥物，由斯坦福大學前校長 Marc Tessier-Lavigne 博士擔任首席執(zhí)行官，Baker 為聯(lián)合創(chuàng)始人。值得注意的是，Baker 實驗室的幾位科學家也全職加入了 Xaira。
Xaira 通過整合分子與人體疾病相關(guān)生物學特征的海量數(shù)據(jù)，可以高質(zhì)量訓練模型。此外，公司還建立了工業(yè)化干濕實驗平臺，能夠通過實驗室測試蛋白質(zhì)對特定細胞靶標的粘附程度，并評估穩(wěn)定性等關(guān)鍵屬性。所得數(shù)據(jù)被快速反饋到蛋白質(zhì)模型中，從而實現(xiàn)分子設(shè)計的下一次迭代。
**2023 年成立的 Archon Biosciences 致力于通過生成式 AI 設(shè)計一種全新的生物藥物類型——抗體籠 (Antibody cage, AbC)，**AbC 將 AI 設(shè)計與結(jié)構(gòu)控制融合，可完全控制抗體方向、結(jié)合域化合價、大小、形狀和剛度，這種結(jié)構(gòu)控制可實現(xiàn)精確的生物分布和 target engagement on cells，結(jié)合內(nèi)部的臨床數(shù)據(jù)，能夠快速驗證抗體的有效性。該公司獲得了英偉達等多家公司的支持，所用技術(shù)源于 Baker 在 2024 年諾貝爾化學獎中獲得認可的成果。
Baker 展示蛋白質(zhì)納米籠
**除此之外，Monod Bio 公司今年 7 月份推出了世界上第一個完全從頭蛋白質(zhì)產(chǎn)品，即用于生命科學研究和診斷的熒光素酶 LuxSit? Pro。**對此，Baker 表示：「這是生物學和計算機科學的一個重要里程碑，相信在未來幾個月或幾年內(nèi)，我們會看到更多從頭設(shè)計的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為成熟的商業(yè)產(chǎn)品?！乖摷夹g(shù)源自 Baker 2023 年在 Nature 上發(fā)表的一篇論文。
還有 2009 年成立的 Arzeda、2014 年成立的 Cyrus Biotech 以及 2018 年成立的 A-Alpha Bio 等公司，都積極引進了 Baker 最新研發(fā)的 AI 技術(shù)，希望研發(fā)更多的新型蛋白質(zhì)，用于制造新的藥物、疫苗、疾病療法，甚至是新的材料。
從最初的哲學探索到現(xiàn)在的蛋白質(zhì)設(shè)計「魔法師」，Baker 的每一步都充滿了對未知的渴望和對創(chuàng)新的執(zhí)著。他一貫堅持合作共贏才是長久之道，并用開放與分享的精神激勵全球無數(shù)研究人員和科學愛好者投身該領(lǐng)域的發(fā)展。他的研究成果不僅在學術(shù)界取得了巨大突破，還從實驗室走向了工業(yè)界，賦能疾病治療、食品生產(chǎn)，材料科學等多個領(lǐng)域，為人類生活帶來了更多的可能。
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