10個(gè)C-H官能團(tuán)化，17步實(shí)現(xiàn)(?)-cylindrocyclophane A的全合成

導(dǎo)讀

近日，美國(guó)埃默里大學(xué)(Emory University) Huw M. L. Davies課題組與美國(guó)加州理工學(xué)院(California Institute of Technology) Brian M. Stoltz****課題組聯(lián)合報(bào)道了一種(?)-cylindrocyclophane A的合成策略。該策略借助10個(gè)C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，以良好的對(duì)映選擇性，共17步實(shí)現(xiàn)了(?)-cylindrocyclophane A的全合成。使用手性四羧酸二銠催化可以實(shí)現(xiàn)一級(jí)和二級(jí)C-H官能團(tuán)化，其可以作為鈀催化C(sp2)-C(sp2)交叉偶聯(lián)的補(bǔ)充，實(shí)現(xiàn)大環(huán)核心骨架的構(gòu)建以及具有高區(qū)域選擇性、非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性立體中心的快速構(gòu)建。此外，利用后期鈀催化的四重C(sp2)-H乙酰氧基化可以實(shí)現(xiàn)雙間苯二酚部分的安裝。

（圖片來(lái)源：Science）

正文

C-H鍵廣泛存在于藥物合成的前體分子中，但它們通常是比較惰性的。在過(guò)去的二十年里，催化技術(shù)的快速發(fā)展使得C-H鍵的直接官能團(tuán)化成為可能。(?)-Cylindrocyclophane A是一種22元C2-對(duì)稱(chēng)的[7.7]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴，其具有雙間苯二酚官能團(tuán)和六個(gè)立體中心。而利用C-H官能團(tuán)化策略實(shí)現(xiàn)(?)-cylindrocyclophane A的全合成則具有很大的挑戰(zhàn)性。近日，美國(guó)埃默里大學(xué)Huw M. L. Davies課題組與美國(guó)加州理工學(xué)院Brian M. Stoltz課題組借助10個(gè)C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，以良好的對(duì)映選擇性和效率以17步實(shí)現(xiàn)了(?)-cylindrocyclophane A的全合成（Fig. 1）。

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將C-H官能團(tuán)化邏輯結(jié)合到(?)-cylindrocyclophane A的逆合成分析中，作者認(rèn)為可以通過(guò)幾種不同尋常的轉(zhuǎn)化來(lái)快速簡(jiǎn)化分子（Fig. 2）。作者假設(shè)1可以通過(guò)雙酰胺2中的每個(gè)Weinreb酰胺部分加入適當(dāng)?shù)挠H核試劑得到。在后期通過(guò)二苯撐環(huán)烷烴3中四重Weinreb酰胺導(dǎo)向的C-H乙酰氧基化引入2,6-間苯二酚，從而降低分子的復(fù)雜性并調(diào)節(jié)了芳基的反應(yīng)性。大環(huán)3中C1上的乙酸酯基和C7上的芐基酰胺可以逆推到一個(gè)正交保護(hù)的大環(huán)四酯化合物4。作者發(fā)現(xiàn)利用銠（II）催化的二級(jí)C(sp3)-H官能團(tuán)化可以在天然產(chǎn)物中構(gòu)建鄰近的立體中心，并作為C-C鍵構(gòu)建和大環(huán)化的關(guān)鍵策略。這些轉(zhuǎn)化可以得到重氮酯5，其可以由鈀催化重氮乙酸酯與芳基鹵化物6的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)來(lái)制備。最后，作者認(rèn)為芳基鹵化物6可以由銠（II）催化伯胺的C?H官能團(tuán)化反應(yīng)得到。

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合成過(guò)程如下：首先，作者利用已報(bào)道的芳基重氮乙酸酯7和反式2-己烯8進(jìn)行選擇性一級(jí)碳?xì)涔倌軋F(tuán)化（Fig. 3A）。當(dāng)使用具有立體位阻的Rh2(R-p-PhTPCP)4催化劑時(shí)，該反應(yīng)具有較高的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性。該催化劑可以在較小立體位阻的C-H鍵上進(jìn)行反應(yīng)，以73%的產(chǎn)率、96% ee在C20上實(shí)現(xiàn)官能團(tuán)化。使用Crabtree催化劑進(jìn)行反式烯烴9的加氫反應(yīng)可以以定量產(chǎn)率得到碘化物10。作者還試圖通過(guò)正己烷的官能化直接獲得10，但是此過(guò)程得到了分別經(jīng)歷伯和仲C-H官能化反應(yīng)的不可分離的混合物。將碘化物10與重氮酯11進(jìn)行鈀催化的C(sp2)-C(sp2)交叉偶聯(lián)，可以以88%的產(chǎn)率得到芳基重氮乙酸酯12。接下來(lái)，作者將注意力集中到C?H官能團(tuán)化過(guò)程，從而構(gòu)建[7.7]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴骨架。

接下來(lái)，作者利用芳基重氮乙酸酯12，Rh2(R-2-Cl-5-BrTPCP)4和三當(dāng)量的10生成的芳基碘化物13（產(chǎn)率68%，dr = 19:1）。雙芳烴中間體13通過(guò)C-H官能團(tuán)化又進(jìn)行了一次鈀催化的交叉偶聯(lián)，以77%的產(chǎn)率得到了大環(huán)化前體14。用Rh2(R-2-Cl-5-BrTPCP)4與重氮酯14發(fā)生大環(huán)化過(guò)程，可以以70%的產(chǎn)率生成大環(huán)15的兩個(gè)立體對(duì)映體（C14-C15）。此轉(zhuǎn)化具有很高的不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)效果（> 30:1 dr），但具有較低的非對(duì)映控制（8:1 dr）。與芳基碘化物13的形成相比，大環(huán)化的總體非對(duì)映選擇性較低的原因是由于Horeau效應(yīng)，其中不完全的不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的是非對(duì)映體混合物而不是對(duì)映體混合物。此外，此過(guò)程單次可單次制備> 1.2 mmol的大環(huán)15，并可以通過(guò)重結(jié)晶分離為單一的非對(duì)映體。

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在構(gòu)建了大環(huán)骨架后，大環(huán)15中的三氯乙酯被化學(xué)選擇性地轉(zhuǎn)化為雙weinreb酰胺16（Fig. 4）。隨后將剩余的三氟乙酯水解得到雙羧酸17，再進(jìn)行光催化的脫羧乙酰氧基化得到醋酸雙芐酯3。在此階段，作者進(jìn)行了合成中最后的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，即大環(huán)3與的四個(gè)C(sp2)-H乙酰氧基化，這種轉(zhuǎn)化只有在余金權(quán)小組所發(fā)展的反應(yīng)條件下才能實(shí)現(xiàn)。在單次轉(zhuǎn)化中，酰胺導(dǎo)向3的四個(gè)C(sp2)-H乙酰氧基化可以以60%的產(chǎn)率得到大環(huán)2，此轉(zhuǎn)化標(biāo)志著所有所需的C-H官能團(tuán)化步驟的完成。

完成此合成的最后一個(gè)挑戰(zhàn)是安裝兩個(gè)丙基側(cè)鏈。作者發(fā)現(xiàn)通過(guò)酚類(lèi)乙酸酯的化學(xué)選擇性脫?；S后通過(guò)甲基化產(chǎn)生四甲基醚18。用DIBAL處理大環(huán)18可以使剩余的乙酸酯發(fā)生還原斷裂，且兩個(gè)Weinreb酰胺會(huì)被還原為相應(yīng)的醛。這些醛可以直接進(jìn)行Wittig烯烴化，以單一的烯烴異構(gòu)體得到雙烯烴19。最后，雙烯烴19通過(guò)加氫得到20，并在Hoye課題組報(bào)道的條件下通過(guò)去甲基化得到(?)-cylindrocyclophane A。

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總結(jié)

Huw M. L. Davies課題組與Brian M. Stoltz課題組利用商業(yè)可得的起始原料，通過(guò)10個(gè)C-H官能團(tuán)化反應(yīng)形成了6根碳-碳鍵和4根碳-氧鍵，以良好的對(duì)映選擇性和效率（17步）實(shí)現(xiàn)了(?)-cylindrocyclophane A的全合成。該路線展示了四種催化劑控制的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性C-H官能團(tuán)化，兩種鈀催化重氮羰基化合物的C-H官能團(tuán)化和四種酰胺導(dǎo)向的C-H乙酰氧基化構(gòu)建了天然產(chǎn)物的所有六個(gè)立體中心。此項(xiàng)研究證明了C-H官能團(tuán)化可以作為一種重要的合成手段，選擇性地將低成本原料轉(zhuǎn)化為高度官能團(tuán)化和立體化學(xué)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)骨架。