Angew：銅催化C(sp3)-H α-乙酰化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)季碳中心的構(gòu)建

導(dǎo)讀

近日，美國喬治敦大學(xué)/密歇根州立大學(xué)Timothy H. Warren與北德克薩斯大學(xué)Thomas R. Cundari團(tuán)隊報道了一種銅(I)催化C(sp3)-H底物（R-H）與芳甲基酮（ArC(O)Me）的α-乙酰化反應(yīng)，合成了一系列α-烷基酮（ArC(O)CH2R）。其中，該反應(yīng)使用tBuOOtBu作為氧化劑。其次，由于使用烷基自由基R? ，該方法能夠合成α-位阻較大的產(chǎn)物，避免了烯醇鹽和烷基親電試劑進(jìn)行傳統(tǒng)烷基化反應(yīng)中的競爭性消除。DFT研究表明，在烯醇化銅(II)的競爭性二聚化反應(yīng)中，烯醇化銅(II) [CuII](CH2C(O)Ar)捕獲烷基自由基R?生成R-CH2C(O)Ar，從而獲得1,4-二酮ArC(O)CH2CH2C(O)Ar。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202418692。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文

α-碳上含有多個取代基的酮是一類重要的化合物，廣泛存在于各類天然產(chǎn)物和生物活性化合物中。同時，取代酮還可參與烯烴化、立體選擇性1,2-加成和烯醇化反應(yīng)。雖然烯醇化物與親電試劑（如烷基鹵等）的化學(xué)計量α-烷基化是一種常見的方法，但與受阻親電試劑的消除、Aldol縮合甚至O-烷基化等競爭性副反應(yīng)可能會導(dǎo)致一系列副產(chǎn)物。目前，化學(xué)家們還使用許多非均相和均相催化劑對酮與醇的α-烷基化進(jìn)行了廣泛的研究。該方法采用借氫過程，其中將醇轉(zhuǎn)化為醛，并與相應(yīng)的酮偶聯(lián)，從而得到烷基化產(chǎn)物。另一方面，過渡金屬催化過程可以通過金屬烯醇化物中間體進(jìn)行，通過鈀與位阻大的單齒配體體系，可將芳基鹵化物偶聯(lián)成酮（Scheme 1a）。或者，使用雙官能團(tuán)化的催化劑將酮與烯烴進(jìn)行氧化偶聯(lián)，該催化劑可同時活化酮和烯烴的??-C-H鍵（Scheme 1b）。無過渡金屬路線可以在底物R-H的氧化條件下將肉桂酸轉(zhuǎn)化為烷基取代的苯乙酮ArC(O)CH2-R。然而，過渡金屬烯醇化物中間體具有不穩(wěn)定性。將預(yù)先形成的烯醇化物與銅(II)鹽的加成是烯醇化物進(jìn)行C-C偶聯(lián)制備1,4-二酮的一種成熟方法（Scheme 1c）。此外，直接使用具有sp3 C-H鍵的底物構(gòu)建C-C鍵，是酮進(jìn)行??-官能團(tuán)化的一條有吸引力的途徑。在FeCl2和tBuOOtBu條件下，PhCH2Ph經(jīng)C-H官能團(tuán)化后生成相應(yīng)的C-C交叉偶聯(lián)產(chǎn)物（Scheme 1d）。2008年，Powell課題組發(fā)現(xiàn)，在Cu(ClO4)2/tBuOOBz/鄰菲咯啉配體條件下，1,3-二酮也可進(jìn)行C-H官能團(tuán)化反應(yīng)（Scheme 1e）。近日，美國喬治敦大學(xué)/密歇根州立大學(xué)Timothy H. Warren與北德克薩斯大學(xué)Thomas R. Cundari團(tuán)隊報道了一種銅(I)催化C(sp3)-H底物（R-H）與芳甲基酮（ArC(O)Me）的α-乙?；磻?yīng)，合成了一系列α-烷基酮（ArC(O)CH2R）（Scheme 1f）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

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首先，作者提出了一種合理自由基接力的反應(yīng)過程（Scheme 2）。首先，tBuOOtBu與[Cl2N]Cu迅速反應(yīng)，生成[CuII]-OtBu和叔丁氧基自由基（Scheme 2a）。其次，叔丁氧基自由基通過攫取氫原子與底物R-H中的sp3 C-H鍵反應(yīng)，生成碳自由基R?（Scheme 2b）。由于末端乙炔發(fā)生了簡單的酸堿交換，[CuII]-OtBu和酮之間的反應(yīng)可形成[CuII]-烯醇化物，能夠有效地捕獲有機(jī)自由基R?，從而構(gòu)建新的C-C鍵。

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其次，作者以乙基苯1a與苯乙酮2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以[Cl2NN]Cu（5 mol %）作為催化劑，tBuOOtBu（2.0 equiv）作為氧化劑，在PhCl溶劑中室溫反應(yīng)16 h，可以73%的收率得到α-烷基酮產(chǎn)物3a。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對sp3 C-H底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，具有芐基sp3 C-H鍵的底物（1a-1h），均可順利反應(yīng)，收率為48-91%。雜芳基C-H底物（1i和1j），也與體系兼容，收率為41-68%。四甲基乙烯（1k），也是合適的底物，收率為26%。然而，環(huán)己烷底物，反應(yīng)效率較低。其次，除苯乙酮外，苯丙酮也可與幾種芐基和烯丙基R-H底物（1l-1p）進(jìn)行反應(yīng)，收率為35-66%。同時，對于2°芐基底物（1l，1n，1o），則生成非對映異構(gòu)體混合物，dr為1:1。值得注意的是，4-乙基甲苯（1o）在2°芐基位進(jìn)行選擇性官能團(tuán)化。然而，N-雜芳族底物（如8-甲基喹啉或乙基吡嗪），導(dǎo)致了意想不到的α-醚化產(chǎn)物PhC(O)CH(OtBu)Me。

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緊接著，作者對酮的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。首先，2-Me、4-OMe、4-Cl、4-CN取代的苯乙酮（2c、2e、2f和2h）、萘乙酮（2b）與2-?；秽?d），均可順利進(jìn)行反應(yīng)，收率為46-83%。3-?；拎ぃ磻?yīng)效率較低，收率為22%。其次，二氯苯乙酮（2i，收率為52%）和五氟苯乙酮（2j，收率為64%），也是合適的底物。然而，三甲基苯乙酮（2k）僅獲得痕量的產(chǎn)物。此外，簡單的丙酮（2l）也與乙苯進(jìn)行C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，可以41%的收率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物。值得注意的是，對于某些底物，需增加反應(yīng)的溫度，可使反應(yīng)的收率進(jìn)一步提高。

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隨后，作者發(fā)現(xiàn)，苯乙酮還可與具有3°C-H鍵的C-H底物反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了季碳中心的構(gòu)建（Table 4）。研究表明，異丙苯（cumene）、仲丁基苯（sec-butylbenzene）、甲基(異丙基)苯（cymene）和2-異丙基萘均可與苯乙酮進(jìn)行有效的偶聯(lián)，獲得具有季碳中心的產(chǎn)物5a-5d，收率為51-76%。然而，環(huán)己基苯與苯乙酮的偶聯(lián)效率較低（5e，收率為28%），這可能是由于涉及環(huán)己基C-H鍵的競爭性副反應(yīng)導(dǎo)致。

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基于前期銅β-二亞胺鹽的自由基接力催化，作者認(rèn)為烯醇化銅(II) [Cl2NN]Cu(CH2C(O)Ph)（6）是一個關(guān)鍵中間體（Scheme 3）。通過對烯醇化銅(II)形成與反應(yīng)性的計算研究發(fā)現(xiàn)，[CuII]-OtBu和CH2C(O)Ph之間的酸堿交換形成烯醇化銅(II) [CuII](CH2C(O)Ph)的Keq可能很小，而烯醇化銅(II)的雙分子偶聯(lián)速率很快。同時，[CuII]-OtBu與PhC(O)CH3之間的反應(yīng)，在298 K下產(chǎn)生最穩(wěn)定的烯醇化銅(II) [CuII](k1-CH2C(O)Ph)。

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總結(jié)

美國喬治敦大學(xué)/密歇根州立大學(xué)Timothy H. Warren與北德克薩斯大學(xué)Thomas R. Cundari團(tuán)隊開發(fā)了一種新型的分子間銅催化的sp3 C-H α-乙?；磻?yīng)，通過銅催化的芐基和烯丙基底物與苯乙酮的C-H官能團(tuán)化，實(shí)現(xiàn)了C-C鍵的構(gòu)建。這種方法以易于獲得的sp3 C-H底物和烷基芳基酮以及丙酮為特征，提供了一種互補(bǔ)的催化Csp3?Csp3斷裂策略，可用于重要小分子砌塊的制備。
文獻(xiàn)詳情：

Copper-Catalyzed C(sp3)-H α-Acetylation: Generation of Quaternary Centers.
Otome E Okoromoba, Ting-An Chen, Eun Sil Jang, Claire L McMullin, Thomas R Cundari*, Timothy H. Warren*.
Angew. Chem. Int. Ed. 2024
https://doi.org/10.1002/anie.202418692