如何解決抗生素被濫用的問題？我們想找到一種替代品

出品：科普中國

作者：喻亞靜、馮婕（中國科學(xué)院微生物研究所）

監(jiān)制：中國科普博覽

編者按：為揭開科技工作的神秘面紗，科普中國前沿科技項(xiàng)目推出“我和我的研究”系列文章，邀請科學(xué)家親自執(zhí)筆，分享科研歷程，打造科學(xué)世界。讓我們跟隨站在科技最前沿的探索者們，開啟一段段充滿熱情、挑戰(zhàn)與驚喜的旅程。

2019年，全球約495萬人死于耐藥菌感染，其中127萬例與抗生素耐藥直接相關(guān)，耐藥菌感染成為僅次于缺血性心臟病和中風(fēng)的全球第三大死亡病因。

抗生素自20世紀(jì)誕生以來就成為人類對付病原菌的大殺器，人類的平均壽命因此延長了超過二十年。但隨著抗生素耐藥性（Antimicrobial resistance，縮寫為AMR）問題的加劇，人類與病原菌的斗爭面臨新的挑戰(zhàn)。

一方面，AMR讓越來越多的感染（比如肺炎、結(jié)核病和淋?。┳兊秒y以治療，如果沒有有效的解決方案，預(yù)計(jì)到2050年每年將導(dǎo)致超過1000萬人死亡，抗生素耐藥將超越癌癥成為人類第一大死亡病因。

另一方面，AMR也會導(dǎo)致住院周期的反復(fù)和延長，造成醫(yī)療費(fèi)用的沉重負(fù)擔(dān)。預(yù)計(jì)到2030年，AMR可能使全球GDP每年減少至少3.4萬億美元，造成全球尤其是發(fā)展中國家約2400萬人陷入貧困。若不加以有效控制，AMR可能會引發(fā)全球公共衛(wèi)生和社會經(jīng)濟(jì)危機(jī)。

為了應(yīng)對抗生素耐藥性風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合國在其17個(gè)可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)（SDG）中專門強(qiáng)調(diào)了“良好健康與福祉”，并納入了AMR監(jiān)測指標(biāo)，包含特定耐藥病原體耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和對第三代頭孢菌素耐藥的大腸桿菌（3GC）的血流感染監(jiān)測。

世界衛(wèi)生組織（WHO）更是在2015年就提出了《抗微生物藥物耐藥性全球行動(dòng)計(jì)劃》，并于2023年出臺了《2025-2035年人類衛(wèi)生部門應(yīng)對耐藥細(xì)菌感染的戰(zhàn)略和業(yè)務(wù)重點(diǎn)》指南。

除了抗生素，其實(shí)自然界存在天然的殺菌劑

科學(xué)家們也在積極行動(dòng)，從微生物中尋找微生物的解決方案。噬菌體（bacteriophages，簡稱phages）就是專門吃細(xì)菌的一類病毒，是天然的殺菌劑。

噬菌體最早的發(fā)現(xiàn)者是英國的Federick William Twort博士，他觀察到培養(yǎng)皿中有一些神秘的物質(zhì)可以將葡萄球菌殺死，于是大膽推測其可能是病毒或者其他生物吃掉了這些細(xì)菌。

1915年，他發(fā)表了這個(gè)研究結(jié)果，但并沒有引起什么關(guān)注。

1917年，法國科學(xué)家Félix d′Hérelle也觀察到了這些能夠殺死細(xì)菌的神秘物質(zhì)，他觀察到了一些生命體在細(xì)菌培養(yǎng)基上通過殺死細(xì)菌形成了一些“透明斑”，于是他把這些生命體命名為“bacteriophage”，并開始利用噬菌體治療人體細(xì)菌感染，取得了很大的成功。

他也多次獲得諾貝爾獎(jiǎng)提名，只是遺憾的是最終未能獲獎(jiǎng)。

接下來的20年是噬菌體研究的第一個(gè)小高潮，研究人員和臨床醫(yī)生迅速投入噬菌體治療細(xì)菌感染的研究之中。在那個(gè)抗生素比黃金還珍貴的時(shí)代，噬菌體作為抗菌治療藥物被普遍使用。

噬菌體（如這個(gè)計(jì)算機(jī)模擬的噬菌體）可以以抗生素有時(shí)無法清除的方式清除感染。

（圖片來源：https://www.popsci.com/health/antibiotic-resistance-phage-therapy/）

**在抗生素時(shí)代，噬菌體因特異性而應(yīng)用受限。**因?yàn)橐獨(dú)⑺捞囟ǖ陌袠?biāo)微生物，就需要特定的噬菌體，就相當(dāng)于說一把鑰匙開一把鎖，如果沒有找到合適的噬菌體，就很難治療相應(yīng)的細(xì)菌感染，尋找合適噬菌體耗時(shí)、成本高導(dǎo)致噬菌體治療方案逐漸被忽視。

隨著抗生素耐藥問題日益嚴(yán)重，噬菌體又重新受到關(guān)注。

最為轟動(dòng)的一個(gè)案例是2020年美國加州大學(xué)Tom Patterson教授在埃及旅游的過程中不幸感染“超級細(xì)菌”鮑曼不動(dòng)桿菌，所有藥物都無法控制嚴(yán)重的全身感染，他的妻子Steffanie Strathdee是加州大學(xué)圣迭戈全球健康研究所所長兼?zhèn)魅静×餍胁＜?，利用?xì)菌的“天敵”噬菌體成功治好了丈夫的感染，這一案例推動(dòng)了噬菌體療法的發(fā)展。

為了更廣泛應(yīng)用，逐漸工程化的噬菌體

正如我們先前講的那樣，噬菌體的特異性是一把雙刃劍，在保證噬菌體宿主專一性的同時(shí)，也限制了噬菌體的宿主范圍。那么，是否能夠通過人工設(shè)計(jì)，賦予噬菌體識別不同類型宿主的能力？

如果能夠?qū)崿F(xiàn)，我們就可以使得噬菌體指哪打哪！

令人興奮的是，現(xiàn)在我們已經(jīng)部分掌握了這一技術(shù)。科學(xué)家們將這種經(jīng)過改造的噬菌體稱為“工程化噬菌體”。

科學(xué)家們在噬菌體上進(jìn)行基因改造，使得構(gòu)造出來的工程化噬菌體擁有更多樣的作用，比如改變噬菌體的宿主范圍，或者是增強(qiáng)了它的抗菌作用，就好比給了噬菌體一把更稱手的武器，使其能夠更好地針對細(xì)菌進(jìn)行殺滅。

我所在的中國科學(xué)院微生物研究所，就專門成立了病原菌耐藥及噬菌體防治研究組，來從事這一方向的研究。

**我?guī)ьI(lǐng)的團(tuán)隊(duì)專注于病原菌的耐藥性及噬菌體防治，研究耐藥機(jī)制、新的耐藥基因及其傳播，旨在為控制細(xì)菌耐藥性提供理論基礎(chǔ)。**同時(shí)，探索能消滅多重耐藥菌的噬菌體，揭示其與病原菌的相互作用，以尋找新的防治策略。

**吳林寰團(tuán)隊(duì)則致力于微生物基因組數(shù)據(jù)的挖掘與利用，旨在提升微生物資源的開發(fā)效率，助力合成生物學(xué)的發(fā)展。**為了解決細(xì)菌耐藥的問題，兩個(gè)課題組一拍即合，利用合成生物學(xué)的策略改造噬菌體，使噬菌體可以針對不同的細(xì)菌進(jìn)行殺滅。

**噬菌體治療是抗擊細(xì)菌耐藥性的一個(gè)新方向。**在這個(gè)過程中，受體結(jié)合蛋白（RBP）起著關(guān)鍵作用。你可以把它想象成噬菌體的“門鑰匙”，它位于噬菌體的尾部，像抗體一樣識別并結(jié)合細(xì)菌表面的受體，這是噬菌體成功感染細(xì)菌的第一步，也是至關(guān)重要的一步。

為了應(yīng)對耐藥問題，我們的科研團(tuán)隊(duì)從不同地區(qū)的污水樣本中分離出114種噬菌體，并測試它們對238株肺炎克雷伯菌的裂解效果。通過研究這些噬菌體的宿主范圍和基因組，我們找到了針對不同類型肺炎克雷伯菌的受體結(jié)合蛋白，就好比我們建立了一個(gè)“武器庫”，可以針對不同的細(xì)菌選擇合適的武器。

**不過，噬菌體種類繁多，沒有一個(gè)完善的標(biāo)準(zhǔn)來評估它們。**為了解決這個(gè)問題，科研人員巧妙地選擇了一種噬菌體作為通用底盤，讓它可以攜帶針對不同病原菌的受體結(jié)合蛋白，對其進(jìn)行殺滅。

經(jīng)過測試和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，表明這樣的工程化噬菌體的宿主范圍與其受體結(jié)合蛋白一致，并且還表現(xiàn)出了裂解臨床菌株的能力。這樣，我們的科研人員就可以實(shí)現(xiàn)針對不同病原菌的工程化噬菌體定制，從而實(shí)施精準(zhǔn)殺滅。

**比如定制化的藥物傳遞系統(tǒng)，**研究人員可以讓工程化噬菌體攜帶抗生素或其他藥物，并對特定細(xì)菌進(jìn)行靶向釋放。例如，噬菌體被設(shè)計(jì)用來攜帶抗生素并準(zhǔn)確靶向到耐藥細(xì)菌的感染灶，在合適的時(shí)間和地點(diǎn)釋放藥物。這種方法能夠極大地降低藥物的副作用，提高相應(yīng)的治療效果。

再如環(huán)境監(jiān)測與生物傳感器。工程化噬菌體可以被改造為能夠在特定細(xì)菌生存的環(huán)境中發(fā)光或改變顏色。通過將這類噬菌體添加到水樣中，如果水中存在特定細(xì)菌，噬菌體便會感染并裂解這些細(xì)菌，從而在水樣中產(chǎn)生可視化的信號（如發(fā)光或顏色變化），用于快速檢測水質(zhì)的細(xì)菌污染。這在公共健康和環(huán)境監(jiān)測中具有重要應(yīng)用價(jià)值。

結(jié)語

我們團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新方法簡化了合成噬菌體療法的開發(fā)流程，提供了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的平臺，幫助研究人員快速設(shè)計(jì)出適合特定細(xì)菌的噬菌體。**這意味著未來我們可以更加高效、精準(zhǔn)地應(yīng)對各種耐藥細(xì)菌。**此外，這種標(biāo)準(zhǔn)化的平臺還有助于規(guī)范監(jiān)管流程，確保安全性和有效性，從而為噬菌體療法的推廣應(yīng)用鋪平道路。

接下來，我們團(tuán)隊(duì)會對世界范圍內(nèi)流行的各種病原菌進(jìn)行流行病學(xué)的調(diào)查和分析，歸納和總結(jié)各個(gè)地區(qū)的病原菌的流行情況，同時(shí)評估病原菌的發(fā)展趨勢，為精準(zhǔn)噬菌體療法的拓展提供有效信息。由于細(xì)菌對于噬菌體也會做出相應(yīng)的反擊，抵抗噬菌體的殺傷，因此，我們將通過合理設(shè)計(jì)和改造，使得噬菌體底盤更加安全高效，并且使其攜帶更加強(qiáng)大的武器去治療病原菌所帶來的感染。