科普在線(xiàn)｜干細(xì)胞可以自動(dòng)“導(dǎo)航”到身體需要修復(fù)的地方

干細(xì)胞尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞，是一種很聰明的細(xì)胞，它具有多向分化潛能，可分化為多種組織細(xì)胞，諸如神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等等。

自動(dòng)“導(dǎo)航”到身體需要修復(fù)的地方

“歸巢（homing）”是干細(xì)胞聰明的一個(gè)表現(xiàn)?！皻w巢”這個(gè)概念早在1983年就提出來(lái)了，原本是指循環(huán)在血液中的淋巴細(xì)胞，有遷移回派生出它們的淋巴組織部位（如淋巴結(jié)）的傾向，這一回歸現(xiàn)象稱(chēng)為“淋巴細(xì)胞的歸巢”。后來(lái)“歸巢”這一概念也逐漸引申到干細(xì)胞。

干細(xì)胞歸巢就是指自體或外源性干細(xì)胞在多種因素的作用下，能定向趨向性遷移，越過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞至靶向組織，并定植存活的過(guò)程，類(lèi)似于人體局部炎癥反應(yīng)后大量白細(xì)胞遷移至炎癥周?chē)?。干?xì)胞的歸巢能力就像自帶了GPS，通過(guò)定位系統(tǒng)自動(dòng)導(dǎo)航去身體需要它的地方，及時(shí)修復(fù)受損細(xì)胞。

干細(xì)胞周?chē)募?xì)胞形成像搖籃樣的環(huán)境保護(hù)著干細(xì)胞，這一環(huán)境被稱(chēng)為微環(huán)境（干細(xì)胞巢，niche），它是干細(xì)胞存在的基礎(chǔ)。微環(huán)境由和干細(xì)胞相鄰的各種細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)以及多種細(xì)胞因子等構(gòu)成。微環(huán)境不僅給干細(xì)胞提供養(yǎng)分，同時(shí)還指導(dǎo)干細(xì)胞的行動(dòng)，決定干細(xì)胞的分化方向。

微環(huán)境改變是干細(xì)胞歸巢的始動(dòng)因素，組織損傷局部表達(dá)多種趨化因子、黏附因子、生長(zhǎng)因子等各種信號(hào)分子。不同的微環(huán)境分泌不同的信號(hào)分子，吸引干細(xì)胞定向到達(dá)該組織。干細(xì)胞歸巢，最終歸巢至骨髓，歸巢至各個(gè)臟器，歸巢至炎癥及創(chuàng)傷部位，甚至歸巢至腫瘤部位。

干細(xì)胞歸巢于靶向組織，是干細(xì)胞作為種子細(xì)胞應(yīng)用于臨床的前提。越來(lái)越多研究表明，干細(xì)胞尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞，能夠選擇性歸巢于多種組織的損傷部位。近年來(lái)，大量干細(xì)胞的研究成果不斷涌現(xiàn)，其中的一些研究表明，干細(xì)胞的歸巢性使其在治療疾病尤其是難治性疾病方面，表現(xiàn)出不可替代的優(yōu)勢(shì)。

記憶力促進(jìn)損傷的修復(fù)

干細(xì)胞聰明的另一個(gè)重要表現(xiàn)就是它具有記憶力，它可以記住舊傷，從而促進(jìn)新的傷口的愈合。干細(xì)胞除了具有孫悟空七十二變、分化為多種組織細(xì)胞的能力外，科學(xué)家們新近還發(fā)現(xiàn)它具有記憶的能力，它可以?xún)?chǔ)存對(duì)過(guò)去創(chuàng)傷和炎癥的記憶。對(duì)皮膚和呼吸道的最新研究表明，干細(xì)胞會(huì)與免疫系統(tǒng)合作利用這些記憶來(lái)改善組織對(duì)后來(lái)的損傷和致病性攻擊的反應(yīng)。

美國(guó)紐約大學(xué)的免疫學(xué)家 ShrutiNaik就研究了皮膚和其他組織的這種記憶效應(yīng)，她說(shuō)：“我們開(kāi)始意識(shí)到干細(xì)胞并不僅僅可以生成組織，而且還具備敏銳的環(huán)境感知和反應(yīng)能力。”但當(dāng)這種能力出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，它們可能會(huì)引發(fā)一系列與慢性炎癥有關(guān)的健康問(wèn)題，比如嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和自身炎癥性疾病。

作為其他組織細(xì)胞的微型工廠(chǎng)，干細(xì)胞需要保持多才多藝的狀態(tài)，換句話(huà)說(shuō)，它們必須是“白板”，不受其歷史的影響。但新的研究表明，干細(xì)胞不是“白板”，它有記憶。今年8月，美國(guó)波士頓的研究人員在著名期刊《自然》發(fā)表了一篇研究論文，為干細(xì)胞具有記憶能力提供了新的證據(jù)。

為什么有些人會(huì)對(duì)空氣中的灰塵、花粉等物質(zhì)產(chǎn)生慢性過(guò)敏？大多數(shù)人接觸這些過(guò)敏原只會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似感冒的輕微癥狀；但是大約有12%的人會(huì)發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，甚至持續(xù)整年，嚴(yán)重可導(dǎo)致鼻息肉。單細(xì)胞測(cè)序先驅(qū) AlexShalek 和免疫學(xué)家 Jose Ordovas-Montanes 開(kāi)始著手研究這個(gè)問(wèn)題。這項(xiàng)工作是研究小組在更大范圍內(nèi)探索慢性炎癥疾?。ㄈ缦脱装Y性腸病）的第一步。

在慢性炎癥疾病中，即使清除了過(guò)敏原，免疫系統(tǒng)仍會(huì)繼續(xù)發(fā)起不必要的攻擊。這些類(lèi)型的自身炎癥性疾病一直被認(rèn)為和免疫系統(tǒng)有關(guān)，認(rèn)為免疫系統(tǒng)反應(yīng)過(guò)度。而波士頓的研究小組懷疑可是是組織本身的問(wèn)題。

研究小組首先從慢性鼻竇炎患者的鼻腔提取細(xì)胞，并與對(duì)照組健康細(xì)胞進(jìn)行比較。從20個(gè)不同的人那里收集了6萬(wàn)個(gè)細(xì)胞后，他們從單個(gè)細(xì)胞中提取RNA分子并進(jìn)行測(cè)序，確定哪些基因是活躍的。在鼻竇炎患者的干細(xì)胞中，他們發(fā)現(xiàn)許多活性基因與過(guò)敏性炎癥有關(guān)，這些基因是IL-4和IL-13兩種免疫介質(zhì)的靶點(diǎn)。它們通常是小分子，在T細(xì)胞和B細(xì)胞中傳遞信息。

事實(shí)上，靶向基因在干細(xì)胞中活躍，說(shuō)明了干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)可以直接進(jìn)行溝通。研究人員預(yù)感這種交流可能會(huì)對(duì)慢性病產(chǎn)生影響，于是開(kāi)始了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。研究人員逐漸意識(shí)到：這些干細(xì)胞并不僅是來(lái)分化生成組織的，它們還有其他的職責(zé)。

研究人員從過(guò)敏患者的呼吸道中提取細(xì)胞，在培養(yǎng)液中培養(yǎng)約5周，然后對(duì)其基因活性進(jìn)行分析。他們發(fā)現(xiàn)，盡管灰塵和花粉等過(guò)敏因素不存在了，但與過(guò)敏性炎癥有關(guān)的基因仍然活躍。此外，研究人員還描述了很多這種細(xì)胞仿佛“卡”在了一種不完全成熟的狀態(tài)。

Shalek分析認(rèn)為，這一結(jié)果表明干細(xì)胞可能會(huì)將記憶傳遞給下一代細(xì)胞，并在細(xì)胞傳代中永遠(yuǎn)保存下去。B細(xì)胞和T細(xì)胞利用它們以前感染的抗原，可以更有效地抵御下一次相同抗原的感染。同樣，干細(xì)胞也會(huì)保留過(guò)去損傷的特性，以便在下次受傷時(shí)加強(qiáng)愈合傷口的能力。但對(duì)于過(guò)敏患者來(lái)說(shuō)，這種記憶特性顯然會(huì)造成麻煩。它可以讓干細(xì)胞永久地向免疫系統(tǒng)發(fā)出過(guò)敏原存在的信號(hào)，生成一個(gè)促進(jìn)炎癥和息肉的反饋回路。

Shalek說(shuō)，了解哪些細(xì)胞是“不良分子”，以及這些分子對(duì)過(guò)敏原的反應(yīng)如何在組織中傳播，應(yīng)該可以獲得很多干預(yù)過(guò)敏的治療手段。在研究中，他們測(cè)試了阻斷IL-4和IL-13的抗體對(duì)鼻息肉患者的干細(xì)胞和分泌細(xì)胞的影響。結(jié)果表明，與健康組織相關(guān)的基因表達(dá)得到了實(shí)質(zhì)性的恢復(fù)，這是朝著新的治療方法發(fā)展邁出的堅(jiān)實(shí)一步。

Naik說(shuō)：“從功能上講，我們知道細(xì)胞是可以被調(diào)節(jié)的。免疫學(xué)家開(kāi)始了解免疫反應(yīng)是發(fā)生在組織中，而組織對(duì)此的反應(yīng)方式是在干細(xì)胞水平上?！?/p>

幾年前，Naik與其他干細(xì)胞生物學(xué)家合作，觀(guān)察了早期損傷和炎癥對(duì)小鼠傷口愈合的影響，希望了解炎癥是否會(huì)影響干細(xì)胞。2017年10月18日，他們的研究成果在線(xiàn)發(fā)表在期刊《自然》上，研究表明，如果小鼠某塊皮膚發(fā)炎并愈合，那么當(dāng)這個(gè)部位再次損傷后，傷口愈合的速度會(huì)是原來(lái)的2.5倍，這種能力可能持續(xù)6個(gè)月。

去年發(fā)表的這項(xiàng)研究顯示，傷口或其他有害的觸發(fā)炎癥的經(jīng)歷會(huì)給駐留在皮膚中的上皮干細(xì)胞帶來(lái)持久的記憶，教導(dǎo)它們更快地愈合隨后發(fā)生的皮膚損傷。這些補(bǔ)充皮膚外層的上皮干細(xì)胞從炎癥——身體本身對(duì)損傷或感染作出的反應(yīng)——中獲得線(xiàn)索。初始的炎癥讓這些干細(xì)胞變得敏感：當(dāng)它們?cè)俅胃兄装Y來(lái)臨時(shí)，它們更快地作出反應(yīng)。

這項(xiàng)研究提供首個(gè)證據(jù)證實(shí)皮膚能夠形成對(duì)炎性反應(yīng)的記憶。資深作者Elaine Fuchs教授說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)更好地理解和治療一系列醫(yī)學(xué)疾病產(chǎn)生重要的影響。Fuchs說(shuō)：“通過(guò)增強(qiáng)對(duì)炎癥作出的反應(yīng)，這些記憶有助皮膚維持它的完整性，這一特征有利于在受傷后傷口愈合。這種記憶可能也有不利的影響，比如導(dǎo)致某些炎性疾病如銀屑病復(fù)發(fā)?！?/p>

無(wú)論是太陽(yáng)曬傷、微生物入侵還是用剪刀剪紙時(shí)導(dǎo)致的傷口，皮膚很快就會(huì)發(fā)炎——紅腫、腫脹和疼痛，這是因?yàn)樯眢w試圖阻止這種損傷和啟動(dòng)修復(fù)。人們長(zhǎng)期以來(lái)就已知道免疫系統(tǒng)保持對(duì)炎癥的記憶，從而使得對(duì)復(fù)發(fā)性感染作出更快的反應(yīng)。但是Fuchs實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們猜測(cè)其他類(lèi)型的長(zhǎng)壽細(xì)胞可能類(lèi)似地記住炎癥。皮膚值得研究的原因在于：作為身體的保護(hù)性屏障，它能經(jīng)受頻繁的攻擊。

明顯的是，皮膚最外層（即上皮）的大多數(shù)細(xì)胞并不會(huì)停留足夠長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)形成這些記憶。相反，它們?cè)谏掀ぶ邢蛏线w移，并且最終脫落。然而，在上皮深處，駐留著負(fù)責(zé)持續(xù)地補(bǔ)充它的干細(xì)胞，即上皮干細(xì)胞。在皮膚從炎癥中恢復(fù)后，這些干細(xì)胞能夠長(zhǎng)時(shí)間地存在。正如Fuchs團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的那樣，這種經(jīng)歷改變了它們。

在針對(duì)小鼠開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)中，Naik和研究生SamanthaB. Larsen證實(shí)在已經(jīng)歷炎癥的皮膚中傷口愈合的速度是從未經(jīng)歷炎癥的皮膚中的兩倍多，即便這種初始的炎癥經(jīng)歷早在6個(gè)月前就已發(fā)生，也是如此。Fuchs團(tuán)隊(duì)認(rèn)為愈合過(guò)程加快的原因在于，經(jīng)過(guò)炎癥的干細(xì)胞更好地遷移到傷口中進(jìn)行修復(fù)。

在其他的實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了重新連接這些上皮干細(xì)胞的基本機(jī)制。他們證實(shí)炎癥觸發(fā)一種讓細(xì)胞染色體上的不同位點(diǎn)打開(kāi)的過(guò)程，這就使得某些基因能夠被激活。在皮膚恢復(fù)后，這些位點(diǎn)中的一些在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持開(kāi)放，從而允許這些基因在炎癥再次來(lái)臨時(shí)能夠更快地開(kāi)啟。

Naik解釋說(shuō)，在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中的干細(xì)胞儲(chǔ)存記憶功能是有益的，因?yàn)樗梢允辜?xì)胞的愈合和再生能力更強(qiáng)大。但是，正如Shalek和Ordovas-Montanes所觀(guān)察到的，這個(gè)特性也有不良的一面，因?yàn)檫@些細(xì)胞也會(huì)記住那些不良行為。

干細(xì)胞是如何儲(chǔ)存記憶的機(jī)制還不得而知。在過(guò)敏和傷口愈合的研究中，這種機(jī)制可能涉及到DNA修飾，使某些基因被激活。Naik發(fā)現(xiàn)，兩次受傷的小鼠皮膚干細(xì)胞中的DNA包含許多疏松的片段，這意味著基因活性增強(qiáng)，其中一些開(kāi)放區(qū)域在炎癥結(jié)束后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都被保留了下來(lái)。

Naik和她的同事們最近在知名期刊《細(xì)胞》上發(fā)表的一篇綜述論文中談到，在許多組織中，干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)可以通過(guò)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“對(duì)話(huà)”，雙方以及其他類(lèi)型的細(xì)胞都將其信息匯集起來(lái)，最有效地應(yīng)對(duì)不斷變化的外部環(huán)境。無(wú)論這些對(duì)話(huà)的細(xì)節(jié)是什么，所有的證據(jù)都表明，干細(xì)胞通過(guò)保存一些“聊天記錄”，在幫助機(jī)體可以更適應(yīng)外部環(huán)境方面發(fā)揮著核心作用。

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