讓衰老皮膚“返老還童”！喬治·丘奇開發(fā)抗衰老mRNA療法，將膠原蛋白生成提高200%

衰老（Aging）是一種基本的生物學過程，伴隨著細胞功能的逐步衰退，是由累積的分子損傷驅動的。皮膚衰老既受年齡增長等自然過程的影響，也受環(huán)境因素的影響，尤其是紫外線（UV）引起的光老化（photoaging），導致結構和生理上出現顯著且有害的變化，包括干細胞耗竭導致的表皮變薄以及與膠原蛋白產生減少相關的皮膚萎縮。這些變化的復雜性以及皮膚作為抵御外部環(huán)境屏障的重要性，凸顯了迫切需要有效的策略來對抗皮膚衰老，減輕其不利影響。

針對皮膚衰老及相關疾病，研究者們提出了多種治療方法，包括維甲酸治療、強脈沖光治療、激光治療以及富含血小板的血漿療法和間充質干細胞療法等生物學方法。

盡管如此，讓皮膚“返老還童”的有效治療方法仍有待闡明，尤其是針對皮膚衰老的內在和外在機制的治療方法。這可能與我們目前對不同類型皮膚細胞在衰老過程中發(fā)生的分子變化的不完全了解有關。以往的研究主要集中在針對成纖維細胞的衰老和年輕化機制。然而，治療皮膚衰老的方法還必須考慮受衰老過程影響的其他皮膚細胞群（例如基底干細胞）。因此，皮膚衰老的復雜性和目前治療方法的局限性，強調了我們需要更詳細的實驗研究來揭示介導皮膚衰老過程的基本途徑。

2024年11月13日，哈佛大學醫(yī)學院 George Church、Li Li 等在預印本平臺 bioRxiv 發(fā)表了題為：Human skin rejuvenation via mRNA 的研究論文。

該研究發(fā)現基底干細胞中的ATF3是皮膚衰老的關鍵調控因子，隨著年齡的增長，ATF3的表達水平顯著下降，導致細胞衰老的增加，并改變角質形成細胞介導的成纖維細胞的膠原蛋白生成。

在此基礎上，研究團隊開發(fā)了ATF3靶向的mRNA療法，顯著降低了皮膚衰老水平，大幅增加了成纖維細胞膠原蛋白生成水平（提升200%），為人類皮膚年輕化提供了一種新型、針對性的治療方法。

在這項最新研究中，研究團隊利用單細胞組學技術開發(fā)了一個全面的人類皮膚衰老單細胞圖譜，分析了來自年輕人、中年人和老年人的皮膚樣本（包括暴露部位和防曬部位），提供了不同年齡和皮膚狀況下差異基因表達模式的詳細圖譜，揭示了各種皮膚細胞類型（包括表皮干細胞、成纖維細胞、毛囊細胞和內皮細胞）的年齡相關細胞組成及功能變化。

基于該圖譜，研究團隊發(fā)現，相比其他皮膚細胞類型，基底干細胞（basal stem cell）是一個隨著年齡增長而變化程度更高的細胞類型。研究團隊進一步鑒定了基底干細胞中的ATF3是皮膚衰老的關鍵調控因子，隨著年齡的增長，ATF3的表達水平顯著下降（下降約20%），導致細胞衰老的增加，并改變角質形成細胞介導的成纖維細胞膠原的生成。

基于這一發(fā)現，研究團隊開發(fā)并在驗證了一種基于mRNA的靶向ATF3的創(chuàng)新治療方法，以減輕皮膚衰老的影響。

具體來說，研究團隊體外合成了ATF3 mRNA，結果顯示，ATF3 mRNA處理的皮膚細胞衰老水平下降了25%，處理的基底干細胞增殖增加20%以上。重要的是，該研究還發(fā)現，角質形成細胞和成纖維細胞之間的細胞通訊是治療干預的關鍵組成部分，ATF3挽救的基底細胞將成纖維細胞的膠原蛋白生成顯著提高了約200%。這種新療法顯示出在細胞水平上逆轉皮膚衰老的顯著潛力，解決了內在和外在的衰老機制。

mRNA療法通過角質形成細胞和成纖維細胞之間的串擾（crosstalk）使成纖維細胞恢復年輕活力

基于上述發(fā)現，研究團隊得出結論——ATF3靶向的mRNA療法通過調節(jié)特定的細胞機制有效地逆轉了皮膚衰老的影響，為人類皮膚年輕化提供了一種新型、針對性的治療方法。

近年來，George Church 對抗衰老研究展現了很大興趣，2019年11月，他在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表了一篇題為：A single combination gene therapy treats multiple age-related diseases 的研究論文【2】。

在這項研究中，他們嘗試使用腺相關病毒（AAV）遞送抗衰老基因的基因療法來治療多種年齡相關疾病。他們選擇了三個長壽相關基因——FGF21、αKlotho和sTGFβR2，使用AAV載體來遞送這些基因，將它們單獨使用或組合使用，有望治療肥胖癥、2型糖尿病、心力衰竭和腎衰竭這些年齡相關疾病。

在這項這項研究成果的基礎上，George Church 創(chuàng)立了一家名為 Rejuvenate Bio 的抗衰老研究公司，該公司致力于開發(fā)靶向基因療法，用于治療衰老和年齡相關疾病。

該公司正在開發(fā)多款基因療法，同時推進對寵物狗和人類的臨床試驗，該公司表示，開發(fā)寵物狗基因療法將為進一步的人類臨床研究提供早期收入來源。

George Church 曾表示：如果有100億美元，就應該用來研究抗衰老。人類的壽命沒有上限，但自己的目標不是讓人長生不老，而是研究如何逆轉衰老、治療衰老相關疾病。現階段自己想做的是開發(fā)出一種能治愈多種衰老相關疾病的藥物并獲得FDA批準上市。

論文鏈接：
1. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.12.623261v1
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1910073116