基因王國(guó)之三：什么？我們手上的“人類基因組”并不是“完整版”？

出品：科普中國(guó)

作者：李雷

監(jiān)制：中國(guó)科普博覽

在《基因王國(guó)之二》中，我們?yōu)榇蠹医榻B了從基因到基因組的坎坷與曲折，在六國(guó)共同合作下，我們開啟了人類基因組計(jì)劃，并在2001年向全球公布了人類基因組。

不過，我們已經(jīng)拿到完整的人類基因組了嗎？

答案是否定的。

“人類基因組”并不完整

其實(shí)，人類基因組計(jì)劃完成之后還留下了很多缺憾，典型的就是“人類基因組”并不完整。

我們想象中的基因組是一條從頭到尾用ATGC組成的線條，但實(shí)際上并非如此?；蚪M在人體內(nèi)是以染色體的形式分布的，人體一共有23對(duì)染色體，因此，假如人類基因組是一個(gè)小區(qū)，那么因?yàn)榛蚪M本身分成了不同的染色體，所以我們可以將其理解為不同的單元樓。

理論上人類的基因組應(yīng)該是23對(duì)，也就是22對(duì)被稱為常染色體的單元樓，加上2條性染色體X染色體和Y染色體組成的性染色體樓，以及1段額外的線粒體基因大樓，這些加起來才是人類的基因組。

然而實(shí)際上，我們得到的基因組不只是分成這些單元樓，每一棟單元樓本身還存在一些樓層是懸空的，而這些懸空的東西，并非不存在的，只是我們當(dāng)時(shí)的技術(shù)無法讀取。

舉個(gè)例子，最典型的是重復(fù)序列。雖然我們的基因組是ATGC組成的，但是經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)一些DNA重復(fù)序列，比如，有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)2-20個(gè)左右的核苷酸單元被重復(fù)成百上千次等，這種重復(fù)形式根據(jù)科學(xué)家們總結(jié)至少可以分為常見重復(fù)和片段重復(fù)等。

舉兩個(gè)具體的例子，長(zhǎng)達(dá)幾十個(gè)的T——“TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT”，和親子鑒定中常用的D21S11(數(shù)目可變的TCTA和TCTG重復(fù)(TCTA)n(TCTG)n(TCTA)nTA(TCTA)nTCA(TCTA)nTCCATA(TCTA)n)。那么這個(gè)時(shí)候，我們的測(cè)序就無法辨認(rèn)它的位置和具體信息了。不僅如此，這些序列還往往處于一些特殊位置，比如染色體中間部位的著絲粒和末端的端粒。

結(jié)果就是，受限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)，我們獲得的人類基因組有無數(shù)個(gè)空缺，這些空缺有多大呢？加起來占到了人類基因組的8%左右。

基因組序列

（圖片來源：science）

為了解決這個(gè)問題，科學(xué)家們一直在想法設(shè)法彌補(bǔ)這些空缺。

從2003年起，國(guó)際科研團(tuán)隊(duì)組成“端粒到端粒聯(lián)盟”（T2T）來努力破解這些復(fù)雜區(qū)域的序列。一開始，聯(lián)盟的工作進(jìn)展很慢，因?yàn)檫@些區(qū)域往往是重復(fù)的區(qū)域，我們的計(jì)算機(jī)很難把重復(fù)區(qū)域的先后順序以及具體組成區(qū)分開來。

大家也許能想到是什么給事情帶來了轉(zhuǎn)折，沒錯(cuò)，又是技術(shù)革新。直到一種全新的測(cè)序技術(shù)出現(xiàn)，才為解決這個(gè)難題帶來了曙光，這個(gè)技術(shù)就是長(zhǎng)片段DNA測(cè)序技術(shù)，又被稱為第三代測(cè)序技術(shù)。

在過去，無論是一代測(cè)序還是二代測(cè)序，一個(gè)單元長(zhǎng)度都是幾百個(gè)堿基左右，這就導(dǎo)致如果一段基因上反復(fù)出現(xiàn)重復(fù)片段，那么我們就沒法進(jìn)行了，因?yàn)闊o法區(qū)分它們的先后順序和具體組成。

而新的測(cè)序技術(shù)可以一次性從頭到尾讀取幾萬甚至幾十萬的長(zhǎng)度，這么長(zhǎng)的區(qū)域基本上不會(huì)在基因組上出現(xiàn)重復(fù)，而那些短的重復(fù)區(qū)域則被覆蓋在其中，于是借助這種新技術(shù)，科學(xué)家們成功地把基因組上這剩下的8%的信息基本上都翻譯出來了，形成了迄今為止最完整的人類基因組。

我們可以看到，人類基因組計(jì)劃的完成，是一代測(cè)序、二代測(cè)序和三代測(cè)序共同實(shí)現(xiàn)的。但是，我們并不能僅憑出現(xiàn)時(shí)間的早晚來評(píng)判測(cè)序技術(shù)的高下，要知道，缺乏其中任何一種測(cè)序技術(shù)，人類基因組的完全解讀就不能完成。

當(dāng)然，必須指出，即便到如今我們的人類基因組依然不能說是100%完全測(cè)序，依然還有一小點(diǎn)點(diǎn)需要補(bǔ)充，但是按照目前進(jìn)展，可能近幾年就能徹底解決這個(gè)問題。

未來已來？言之過早

看到這里，建立了到目前為止最為完整的人類基因組，那么是不是大功告成了？其實(shí)，這只是萬里長(zhǎng)征第一步呢。

在2001年人類基因組計(jì)劃剛完成的時(shí)候，業(yè)內(nèi)也是一片歡呼，仿佛未來已來。然而很快，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了一系列問題。

首先，我們當(dāng)年測(cè)序的人類基因組，被稱為參考基因組，當(dāng)然，你也可以理解為“標(biāo)準(zhǔn)版”，但是，具體到每個(gè)人，這就不同了，每個(gè)人的基因組和參考基因組都不是百分之百相似的，而是會(huì)出現(xiàn)一些差別，我們稱之為“基因變異”或者“基因突變”。

而這些變異也是這個(gè)多樣化世界形成的根本因素，世界上找不到任何兩個(gè)一模一樣的人，甚至嚴(yán)格意義上來說，哪怕是同卵雙胞胎，他們的基因也并非完全一致。更為夸張地說，你身體上的所有細(xì)胞都不一定擁有一模一樣的基因組。

基因突變

（圖片來源：wiki）

造成這種現(xiàn)象的主要原因在于基因突變，而能夠引發(fā)基因突變的因素有很多，物理因素比如輻射，化學(xué)因素比如各種致癌物，生物因素比如病毒誘發(fā)變異也存在。

即使沒有這些因素，我們的基因機(jī)制也會(huì)引發(fā)變異，所謂的基因復(fù)制就是從一變多的過程，并不是百分之百精確的，會(huì)隨機(jī)出現(xiàn)錯(cuò)誤，盡管人體有修復(fù)機(jī)制，但這種修復(fù)并不是百分之百精確，最終就導(dǎo)致即使沒有誘變因素，基因依然會(huì)變異，結(jié)果就是同一個(gè)人不同時(shí)期不同部位的DNA可能都不是完全一樣的。

當(dāng)然，需要指出的是基因變異是個(gè)中性的詞匯，我們不要聞之色變，很多優(yōu)勢(shì)的出現(xiàn)，同樣也是因?yàn)樽儺?/strong>，而每一個(gè)人一般都攜帶百萬個(gè)單核苷酸多態(tài)性（可以通俗理解為變異）。